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Krankheitsbericht · Neurologisch

Dravet-Syndrom

Die Ganzgenomsequenzierung liest die vollständige SCN1A-Genseqenz aus, erkennt mosaikartige und tief intronische Varianten, die bei genetisch ungeklärten Patienten das Dravet-Syndrom verursachen, und identifiziert pharmakogenomische Kontraindikationen, die bestimmen, welche Medikamente sicher eingesetzt werden können und welche nicht.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine schwere Form der Epilepsie, die im Säuglingsalter beginnt. Sie ist gekennzeichnet durch häufige, langanhaltende Anfälle, die oft durch Fieber ausgelöst werden, und geht mit Entwicklungsverzögerungen einher.

Das Dravet-Syndrom (DS), früher als schwere myoklonische Epilepsie des Säuglingsalters (SMEI) bezeichnet, ist eine schwere developmentale und epileptische Enzephalopathie mit Beginn im ersten Lebensjahr, typischerweise bei einem zuvor gesunden Säugling. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch langanhaltende fieberhafte und afebrile Anfälle (häufig klonisch oder hemiklonisch), anschließend polymorphe Anfallsformen (myoklonisch, Absence, fokal) und eine fortschreitende Entwicklungsverzögerung ab dem zweiten Lebensjahr. Das Dravet-Syndrom hat eine Prävalenz in der Bevölkerung von etwa 1 zu 15.000 bis 22.000 Geburten und macht etwa 3 bis 8 % der Epilepsien mit Beginn in den ersten drei Lebensjahren aus.

Pathogene oder wahrscheinlich pathogene SCN1A-Varianten werden bei etwa 70 bis 85 % der Patienten identifiziert, die die klinischen Diagnosekriterien des Dravet-Syndroms erfüllen. SCN1A kodiert die Nav1.1-Alphauntereinheit spannungsgesteuerter Natriumkanäle, die für die Funktion inhibitorischer Interneurone entscheidend ist. Ein Funktionsverlust stört die Feuerung GABAerger Interneurone und führt zu kortikaler Enthemmung und Übererregbarkeit. Etwa 95 % der pathogenen SCN1A-Varianten beim Dravet-Syndrom sind de novo (nicht von einem Elternteil vererbt). Zu den pathogenen Variantentypen gehören trunkierende Varianten (Nonsense- und Frameshift-Varianten; etwa 40 %), Spleißstellenvarianten und Missense-Varianten (etwa 40 %); große Deletionen oder Duplikationen machen etwa 2 bis 3 % aus und erfordern zur Erkennung eine Kopienzahlvariantenanalyse.

Das SCN1A-Genotyp hat direkte, lebenskritische pharmakogenomische Konsequenzen. Natriumkanal-blockierende Antiepileptika (darunter Lamotrigin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin und Vigabatrin) verschlechtern die Anfallskontrolle und können bei SCN1A-positiven Patienten eine epileptische Enzephalopathie auslösen, indem sie die Nav1.1-Funktion in inhibitorischen Interneuronen weiter verringern. Diese Kontraindikation gilt unabhängig vom spezifischen Variantentyp. Behandlungen mit belegter Wirksamkeit beim Dravet-Syndrom sind Valproat, Clobazam, Topiramat, Stiripentol sowie (bei geeigneten Patienten) Fenfluramin und Cannabidiol (Epidiolex). Eine ungeklärte oder falsch zugeordnete Diagnose bedeutet, dass in dem kritischen Zeitfenster, in dem die Medikamentenwahl den langfristigen Entwicklungsverlauf am stärksten beeinflusst, möglicherweise die falschen Medikamente verordnet werden.

Bei etwa 15 bis 30 % der Patienten mit klinischer Dravet-Syndrom-Diagnose ist SCN1A in der Standardpanel-Testung negativ. Ein Teil davon trägt tief intronische, mosaikartige oder strukturelle SCN1A-Varianten, die sich durch Ganzgenomsequenzierung nachweisen lassen.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Das Dravet-Syndrom ist eine Kanalopathie mit Epilepsie, die im ersten Lebensjahr – typischerweise im Alter von 4 bis 5 Monaten – bei zuvor gesunden Kindern auftritt. Es ist gekennzeichnet durch einen Status epilepticus und eine Vielzahl therapieresistenter, häufig fieberinduzierter Anfälle, die oft zu kognitiven und motorischen Beeinträchtigungen führen. Das Dravet-Syndrom unterscheidet sich von anderen Kanalopathien meist durch eine Mutation im Gen SCN1A.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Valproat, Clobazam, Topiramat, Stiripentol; Fenfluramin (Fintepla) und Cannabidiol (Epidiolex) bei therapieresistenten Verläufen; Natriumkanalblocker (Lamotrigin, Carbamazepin, Oxcarbazepin) sind bei SCN1A-positiven Patienten KONTRAINDIZIERT

Analysierte Gene

Auch bekannt als

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standard-Epilepsie-Panels erkennen kodierende SCN1A-Varianten. Mosaikmutationen, tief intronische Spleißvarianten und große strukturelle Umlagerungen, die einen klinisch bedeutsamen Anteil SCN1A-negativer Dravet-Syndrom-Fälle ausmachen, werden dabei jedoch übersehen.

Mosaik-SCN1A-Varianten erfordern eine Sequenziertiefe und -abdeckung, die Panels nicht bieten können

Somatischer Mosaizismus, bei dem die pathogene SCN1A-Variante nur in einem Teil der Zellen vorliegt, erklärt einen Teil der klinischen Dravet-Syndrom-Fälle mit negativen Panelbefunden. Mosaikvarianten mit einer Allelfrequenz von 10 bis 30 % können bei der Panel-Sequenzierung übersehen werden, deren klinische Sensitivität auf keimbahnbedingte heterozygote Varianten mit einem Allelanteil von etwa 50 % optimiert ist. Studien mit tiefer Ganzgenomsequenzierung haben mosaikartige SCN1A-Varianten bei 4 bis 8 % der Patienten mit Dravet-Syndrom und negativem Panelbefund identifiziert. Tief intronische SCN1A-Varianten, die kryptische Spleißstellen erzeugen, stellen eine weitere Kategorie pathogener Varianten dar, die im Panel nicht sichtbar sind. Beide erfordern die Breite und Tiefe der Ganzgenomsequenzierung für eine zuverlässige Erkennung.

Das SCN1A-Ergebnis bestimmt, welche Antiepileptika sicher verordnet werden können

Beim Dravet-Syndrom ist die Wahl der Wirkstoffklasse keine Frage der Optimierung, sondern eine Frage der Sicherheit. Natriumkanalblocker sind bei SCN1A-Funktionsverlust kontraindiziert, und es ist dokumentiert, dass sie eine Verschlimmerung der Anfälle, einen Status epilepticus und in einzelnen Fällen eine akute enzephalopathische Verschlechterung auslösen können. Mehrere Fallserien haben Patienten mit Dravet-Syndrom beschrieben, deren Zustand sich nach Beginn mit Lamotrigin oder Carbamazepin deutlich verschlechterte, bevor die genetische Diagnose gestellt wurde. Die Bestätigung einer pathogenen SCN1A-Variante liefert die handlungsrelevante genetische Grundlage, um Natriumkanalblocker zu vermeiden und evidenzbasierte, für das Dravet-Syndrom spezifische Therapien einzuleiten – eine Entscheidung, die Anfallslast und Entwicklungsverlauf unmittelbar beeinflusst.

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