Gå til indhold
Brug dine HSA- eller FSA-midler

Tilstandsrapport · Neurologiske

X-bundet adrenoleukodystrofi (ALD)

Helgenomsekventering identificerer patogene ABCD1-varianter og gør det muligt at blive optaget til hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller genterapi, før de MR-ændringer, der definerer det snævre behandlingsvindue, lukker.

En tilstandsrapport undersøger sjældne varianter, der er kendt for at forårsage de tilstande, rapporten dækker.

Inkluderet i hvert kit

Fra 449 $Gratis forsendelse · Resultater på 6–8 uger

Bestil min Genome Test

Om denne condition

En arvelig peroxisomal tilstand forårsaget af ændringer i ABCD1-genet, hvor meget langkædede fedtsyrer ophobes i hjernen, rygmarven og binyrerne. Den omfatter cerebral ALD i barndommen, adrenomyeloneuropati og binyrebarkinsufficiens og indgår mange steder i nyfødtscreening.

X-bundet adrenoleukodystrofi (X-ALD) er en X-bundet peroxisomal sygdom forårsaget af patogene varianter i ABCD1 (ATP-binding cassette subfamily D member 1) på kromosom Xq28, som koder for adrenoleukodystrofiproteinet (ALDP). ALDP transporterer meget langkædede fedtsyrer (VLCFA) ind i peroxisomerne til beta-oxidation; når det mangler, ophobes VLCFA i nervesystemet og binyrebarken. X-ALD er den hyppigste peroxisomale sygdom og rammer ca. 1 ud af 17.000 mænd. Kvindelige bærere kan udvikle adrenomyeloneuropati (AMN), en langsomt fremadskridende rygmarvssygdom, i voksenalderen, men udvikler sjældent den alvorlige cerebrale form.

X-ALD viser sig hos mænd som et spektrum af kliniske forløb. Cerebral ALD i barndommen (ccALD), den mest frygtede form, opstår mellem 4-10 års alderen med adfærdsændringer, kognitiv tilbagegang, syns- og hørebesvær og hurtigt fremadskridende neurologisk forværring, der fører til en vegetativ tilstand og død inden for 2-5 år uden behandling. Debuten er uforudsigelig; enhver hemizygot mand med en patogen ABCD1-variant har en livstidsrisiko på ca. 35-40 % for at udvikle ccALD, med debut oftest i barndommen eller tidlig teenageår. Adrenomyeloneuropati (AMN) hos voksne giver langsomt fremadskridende spastisk paraparese og perifer neuropati. Binyrebarkinsufficiens (Addisons sygdom) ses hos ca. 70-80 % af de ramte mænd og kan være den første manifestation.

Behandlingsvinduet ved cerebral ALD er snævert og defineret ved MR: hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) og genterapi (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, godkendt 2022) standser sygdomsprogressionen, men kun når MR-læsionerne er tidlige (Loes-score ≤9) og den neurologiske funktion er bevaret. Når der er udviklet betydeligt neurologisk handicap, giver transplantation ingen fordel. Det skaber stor hast omkring tidlig identifikation: drenge med patogene ABCD1-varianter har brug for MR-overvågning af hjernen hver 6. måned fra 4-12 års alderen, med øjeblikkelig henvisning til transplantation, når tidlige MR-ændringer opdages. X-ALD indgår nu i nyfødtscreeningsprogrammer i mange amerikanske stater. Kvindelige bærere i familier med ramte drenge kan identificeres ved ABCD1-test og rådgives om deres risiko på 35-40 % for at få en ramt søn.

Genotype-fænotype-sammenhængen ved X-ALD er svag: den samme ABCD1-variant kan give cerebral ALD i barndommen hos ét familiemedlem og adrenomyeloneuropati hos et andet. Fænotypen kan ikke forudsiges ud fra genotypen, hvilket gør løbende overvågning afgørende for alle hemizygote mænd.

Den tilstand, vi analyserer

X-bundet adrenoleukodystrofi (herunder adrenomyeloneuropati)

X-bundet recessiv

ABCD1-ændringer giver en række forskellige forløb hos drenge, fra binyrebarkinsufficiens og langsomt fremadskridende rygmarvssygdom (adrenomyeloneuropati) til en hurtigt fremadskridende cerebral form i barndommen. Mange kvindelige bærere udvikler mildere rygmarvssymptomer i voksenalderen.

Hvad en diagnose ændrer

Drenge med en ABCD1-ændring tilbydes regelmæssig MR-undersøgelse af hjernen og binyreprøver, så stamcelletransplantation eller genterapi kan overvejes, mens den cerebrale sygdom stadig er tidlig, og binyrebarkinsufficiens kan behandles.

Analyserede gener

Også kendt som

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Omfatter 3 beslægtede undertyper ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

Hvorfor helgenomsekventering

ABCD1 har over 900 dokumenterede patogene varianter uden hotspot, så komplet gensekventering er nødvendig. Plasmamåling af VLCFA ved nyfødtscreening kræver bekræftende ABCD1-sekventering, som helgenomsekventering giver.

Over 900 ABCD1-varianter findes uden hotspot, og kun komplet gensekventering finder dem alle

I modsætning til gener med få hyppige tilbagevendende varianter har ABCD1 over 900 forskellige patogene varianter fordelt over hele genet, uden et enkelt hotspot, der står for mere end få procent af tilfældene. Denne spredte fordeling af varianter betyder, at et begrænset ABCD1-panel ville have uacceptabelt lav sensitivitet. Nyfødtscreeningsprogrammer, der finder forhøjet VLCFA i tørblodsprøver, kræver bekræftende molekylær ABCD1-test for at stille diagnosen og identificere den specifikke patogene variant til kaskadetestning i familien. Helgenomsekventering giver komplette ABCD1-sekvensdata, der dækker alle 10 eksoner og de flankerende intronområder, samt samtidig analyse af kopiantalsvarianter.

Kaskadetestning af risikobærende mandlige slægtninge skal ske, før MR-overvågningsvinduet åbner

Når en dreng får diagnosen X-ALD, er hans mor en obligat bærer. Hans øvrige sønner, altså patientens brødre, har hver 50 % sandsynlighed for at være hemizygote for ABCD1-varianten. Hvis en ikke-identificeret bror når 4 års alderen uden ABCD1-bekræftelse, går han ind i risikovinduet for cerebral ALD i barndommen uden den MR-overvågning, der kan opdage tidlige læsioner, mens kurativ behandling stadig er mulig. Kaskadetestning af ABCD1 hos alle risikobærende mandlige slægtninge, med den specifikke familievariant identificeret ved helgenomsekventering, gør det muligt for alle drenge at komme ind i overvågningsprogrammet, før debutvinduet begynder, og giver dermed den størst mulige chance for kurativ indgriben.

Begrænsninger

  • Dele af ABCD1 har meget ens kopier andre steder i genomet, hvilket kan gøre nogle varianter sværere at kortlægge og påvise med kortlæsningssekventering. Resultater i disse områder kan kræve bekræftelse med en målrettet metode.

Andre neurologiske conditions

Alle betingelser →

Én test. Svar for hele livet.

Ét sæt, sendt til din dør. Dit fulde genom sekventeret efter den kliniske standard, der bruges til diagnostiske beslutninger. Lægeklare rapporter leveres til din Genome Manager om 6–8 uger — permanente og opdateret, efterhånden som videnskaben udvikler sig.

Fra 449 $

Gratis forsendelse · Resultater på 6–8 uger

Bestil min Genome Test