Ga naar de inhoud
Gebruik uw HSA- of FSA-tegoed

Aandoeningenrapport · Neurologisch

X-gebonden adrenoleukodystrofie (ALD)

Whole genome sequencing identificeert pathogene ABCD1-varianten, waardoor inschrijving voor hematopoëtische stamceltransplantatie of gentherapie mogelijk is voordat de MRI-veranderingen optreden die het smalle behandelvenster doen sluiten.

Een aandoeningenrapport zoekt naar zeldzame varianten waarvan bekend is dat ze de aandoeningen veroorzaken die het omvat.

Inbegrepen bij elk testpakket

Vanaf $ 449Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen

Over deze condition

Een erfelijke peroxisomale aandoening veroorzaakt door veranderingen in het ABCD1-gen, waarbij zeer langketenige vetzuren zich ophopen in de hersenen, het ruggenmerg en de bijnieren. Ze omvat de cerebrale ALD bij kinderen, adrenomyeloneuropathie en bijnierinsufficiëntie, en maakt in veel landen deel uit van de neonatale screening.

X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) is een X-gebonden peroxisomale aandoening die wordt veroorzaakt door pathogene varianten in ABCD1 (ATP-binding cassette subfamily D member 1) op chromosoom Xq28, dat codeert voor het adrenoleukodystrofie-eiwit (ALDP). ALDP transporteert zeer langketenige vetzuren (VLCFA) naar de peroxisomen voor bètaoxidatie; een tekort leidt tot ophoping van VLCFA in het zenuwstelsel en de bijnierschors. X-ALD is de meest voorkomende peroxisomale aandoening en treft ongeveer 1 op de 17.000 mannen. Vrouwelijke dragers kunnen op volwassen leeftijd adrenomyeloneuropathie (AMN) ontwikkelen, een langzaam voortschrijdende ruggenmergziekte, maar ontwikkelen zelden de ernstige cerebrale vorm.

X-ALD uit zich bij mannen in een spectrum van klinische fenotypes. Cerebrale ALD bij kinderen (ccALD), de meest gevreesde vorm, begint tussen de leeftijd van 4 en 10 jaar met gedragsveranderingen, cognitieve achteruitgang, visuele en auditieve stoornissen en een snel voortschrijdende neurologische achteruitgang, die zonder behandeling binnen 2 tot 5 jaar leidt tot een vegetatieve toestand en overlijden. Het begin is onvoorspelbaar; elke hemizygote man met een pathogene ABCD1-variant heeft ongeveer een 35-40% levenslang risico om ccALD te ontwikkelen, meestal in de kindertijd of vroege adolescentie. Adrenomyeloneuropathie (AMN) bij volwassenen veroorzaakt langzaam voortschrijdende spastische paraparese en perifere neuropathie. Bijnierinsufficiëntie (ziekte van Addison) komt voor bij ongeveer 70-80% van de getroffen mannen en kan de eerste manifestatie zijn.

Het behandelvenster voor cerebrale ALD is smal en wordt bepaald door de MRI: hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) en gentherapie (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, in 2022 goedgekeurd) stoppen de ziekteprogressie, maar alleen wanneer de MRI-laesies vroeg zijn (Loes-score ≤9) en de neurologische functie intact is. Zodra er een significante neurologische beperking is ontstaan, biedt transplantatie geen voordeel meer. Dit maakt vroege herkenning zeer urgent: jongens met een pathogene ABCD1-variant hebben vanaf de leeftijd van 4 tot 12 jaar elke 6 maanden een MRI van de hersenen nodig, met directe verwijzing naar transplantatie wanneer vroege MRI-veranderingen worden gevonden. X-ALD is inmiddels opgenomen in neonatale screeningsprogramma's in veel Amerikaanse staten. Vrouwelijke familieleden die drager zijn van een aangedane jongen kunnen via ABCD1-testen worden geïdentificeerd en voorgelicht over hun risico van 35-40% op een aangedane zoon.

De genotype-fenotypecorrelatie bij X-ALD is slecht: dezelfde ABCD1-variant kan bij het ene familielid cerebrale ALD bij kinderen veroorzaken en bij een ander adrenomyeloneuropathie. Het fenotype kan niet uit het genotype worden voorspeld, waardoor doorlopende controle essentieel is voor alle hemizygote mannen.

De aandoening die we analyseren

X-gebonden adrenoleukodystrofie (inclusief adrenomyeloneuropathie)

X-gebonden recessief

Veranderingen in ABCD1 veroorzaken bij mannen uiteenlopende beelden, van bijnierinsufficiëntie en langzaam voortschrijdende ruggenmergziekte (adrenomyeloneuropathie) tot een snel voortschrijdende cerebrale vorm bij kinderen. Veel vrouwelijke dragers krijgen op volwassen leeftijd mildere ruggenmergklachten.

Wat een diagnose verandert

Jongens met een ABCD1-verandering krijgen regelmatig een MRI van de hersenen en bijniertesten aangeboden, zodat een stamceltransplantatie of gentherapie overwogen kan worden zolang de cerebrale ziekte nog vroeg is, en bijnierinsufficiëntie behandeld kan worden.

Geanalyseerde genen

Ook bekend als

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Bevat 3 gerelateerde subtypen ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

Waarom volledige genoomsequencing

ABCD1 kent meer dan 900 gedocumenteerde pathogene varianten zonder hotspot; volledige sequencing van het gen is daarom nodig. Plasmameting van VLCFA bij neonatale screening vereist bevestigende ABCD1-sequencing, wat whole genome sequencing biedt.

Er bestaan meer dan 900 ABCD1-varianten zonder hotspot; alleen volledige gensequencing detecteert ze allemaal

Anders dan bij genen met een beperkt aantal veelvoorkomende terugkerende varianten, kent ABCD1 meer dan 900 afzonderlijke pathogene varianten, verspreid over het hele gen, zonder enkele hotspot die meer dan enkele procenten van de gevallen verklaart. Door deze verspreiding over het gen zou een beperkt ABCD1-panel een onacceptabel lage gevoeligheid hebben. Neonatale screeningsprogramma's die verhoogde VLCFA in droge bloedspot aantonen, vereisen moleculaire bevestiging via ABCD1-testen om de diagnose te bevestigen en de specifieke pathogene variant te identificeren voor cascadetesten in de familie. Whole genome sequencing levert complete ABCD1-sequentiedata, met dekking van alle 10 exons en de flankerende intronische regio's, en tegelijk analyse op kopieaantalvarianten.

Cascadetesten van risicodragende mannelijke familieleden moeten plaatsvinden voordat het MRI-controlevenster opengaat

Wanneer bij een jongen X-ALD wordt vastgesteld, is zijn moeder een noodzakelijke drager. Haar andere zonen, de broers van de patiënt, hebben elk een kans van 50% hemizygoot te zijn voor de ABCD1-variant. Als een nog niet geïdentificeerde broer 4 jaar wordt zonder ABCD1-bevestiging, komt hij in het risicovenster voor cerebrale ALD bij kinderen zonder de MRI-controle die vroege laesies zou opsporen terwijl curatieve behandeling nog mogelijk is. Cascade-ABCD1-testen van alle risicodragende mannelijke familieleden, met de specifieke familievariant die via whole genome sequencing is geïdentificeerd, zorgt ervoor dat alle jongens het controleprotocol ingaan voordat het begin-venster aanbreekt, en biedt zo de meeste kans op curatief ingrijpen.

Beperkingen

  • Delen van ABCD1 hebben sterk vergelijkbare kopieën elders in het genoom, waardoor sommige varianten lastiger in kaart te brengen en te detecteren zijn met kortleessequencing. Resultaten in deze regio's kunnen bevestiging met een gerichte methode nodig hebben.

Andere conditions in de categorie neurologisch

Alle voorwaarden →

Eén test. Een leven lang antwoorden.

Eén kit, bij u thuisbezorgd. Uw volledige genoom gesequencet volgens de klinische standaard die wordt gebruikt voor diagnostische beslissingen. Binnen 6–8 weken ontvangt u in uw Genome Manager rapporten die geschikt zijn voor gebruik door uw arts — permanent beschikbaar en bijgewerkt naarmate de wetenschap vordert.

Vanaf $ 449

Gratis verzending · Resultaten binnen 6–8 weken

Mijn Genome Test bestellen