Hopp til innhold
Bruk midlene fra HSA eller FSA

Tilstandsrapport · Nevrologisk

X-bundet adrenoleukodystrofi (ALD)

Helgenomsekvensering identifiserer patogene varianter i ABCD1 og gjør det mulig å bli innskrevet til hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller genterapi før MR-endringene som definerer det smale behandlingsvinduet lukkes.

En tilstandsrapport ser etter sjeldne varianter som er kjent for å forårsake tilstandene den dekker.

Følger med hvert sett

Fra 449 $Gratis frakt · Resultater på 6–8 uker

Få mitt Genome Test

Om condition

En arvelig peroksisomal tilstand forårsaket av endringer i ABCD1-genet, der svært langkjedede fettsyrer hoper seg opp i hjernen, ryggmargen og binyrene. Den omfatter cerebral ALD i barndommen, adrenomyeloneuropati og binyrebarksvikt, og inngår i nyfødtscreening de fleste steder.

X-bundet adrenoleukodystrofi (X-ALD) er en X-bundet peroksisomal sykdom forårsaket av patogene varianter i ABCD1 (ATP-binding cassette subfamily D member 1) på kromosom Xq28, som koder for adrenoleukodystrofiproteinet (ALDP). ALDP transporterer svært langkjedede fettsyrer (VLCFA) inn i peroksisomer for betaoksidasjon. Mangel på ALDP fører til at VLCFA hoper seg opp i nervesystemet og binyrebarken. X-ALD er den vanligste peroksisomale sykdommen og rammer omtrent 1 av 17 000 menn. Kvinnelige bærere kan få adrenomyeloneuropati (AMN), en langsomt progredierende sykdom i ryggmargen, i voksen alder, men utvikler sjelden den alvorlige cerebrale formen.

X-ALD viser seg som et spekter av kliniske fenotyper hos menn. Cerebral ALD i barndommen (ccALD), den mest fryktede formen, debuterer mellom 4 og 10 års alder med atferdsendringer, kognitiv svikt, syns- og hørselsforstyrrelser og raskt progredierende nevrologisk forverring, som uten behandling fører til en vegetativ tilstand og død innen 2–5 år. Debuten er uforutsigbar. Enhver hemizygot mann med en patogen variant i ABCD1 har omtrent 35–40 % livstidsrisiko for å utvikle ccALD, og debuten skjer oftest i barndommen eller tidlig i ungdomsårene. Adrenomyeloneuropati (AMN) hos voksne gir langsomt progredierende spastisk paraparese og perifer nevropati. Binyrebarksvikt (Addisons sykdom) forekommer hos omtrent 70–80 % av de rammede mennene og kan være den første manifestasjonen.

Behandlingsvinduet for cerebral ALD er smalt og definert av MR. Hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) og genterapi (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, godkjent i 2022) stanser sykdomsprogresjonen, men bare når MR-endringene er tidlige (Loes-skår ≤9) og den nevrologiske funksjonen er bevart. Når det oppstår betydelig nevrologisk funksjonshemning, gir transplantasjon ingen nytte. Dette skaper stor hastegrad rundt tidlig identifisering. Gutter med patogene varianter i ABCD1 trenger MR-overvåking av hjernen hvert 6. måned fra 4 til 12 års alder, med umiddelbar henvisning til transplantasjon når tidlige MR-endringer oppdages. X-ALD inngår nå i nyfødtscreeningprogrammer i mange amerikanske delstater. Kvinnelige slektninger som er bærere, og som er søstre eller mødre til rammede gutter, kan identifiseres med ABCD1-testing og få veiledning om sin 35–40 % risiko for å få en rammet sønn.

Genotype-fenotype-sammenhengen ved X-ALD er svak. Den samme ABCD1-varianten kan gi cerebral ALD i barndommen hos ett familiemedlem og adrenomyeloneuropati hos et annet. Fenotypen kan ikke forutsies ut fra genotypen, og derfor er løpende overvåking avgjørende for alle hemizygote menn.

Tilstanden vi analyserer

X-bundet adrenoleukodystrofi (inkludert adrenomyeloneuropati)

X-bundet recessiv

Endringer i ABCD1 gir ulike forløp hos gutter, fra binyrebarksvikt og langsomt progredierende sykdom i ryggmargen (adrenomyeloneuropati) til en raskt progredierende cerebral form i barndommen. Mange kvinnelige bærere utvikler mildere symptomer fra ryggmargen i voksen alder.

Hva en diagnose endrer

Gutter med en endring i ABCD1 tilbys regelmessige MR-undersøkelser av hjernen og binyreprøver, slik at stamcelletransplantasjon eller genterapi kan vurderes mens den cerebrale sykdommen fortsatt er tidlig, og binyrebarksvikt kan behandles.

Analyserte gener

Også kjent som

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Inkluderer 3 beslektede undertyper ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

Hvorfor helgenomsekvensering

ABCD1 har over 900 dokumenterte patogene varianter uten hotspot, så fullstendig genssekvensering er nødvendig. VLCFA-måling i plasma ved nyfødtscreening krever bekreftende ABCD1-sekvensering, som helgenomsekvensering gir.

Over 900 ABCD1-varianter finnes uten hotspot, og bare fullstendig genssekvensering oppdager dem alle

I motsetning til gener med et lite antall vanlige, gjentakende varianter har ABCD1 over 900 ulike patogene varianter spredt over hele genet, uten noe enkelt hotspot som står for mer enn noen få prosent av tilfellene. Denne spredningen gjør at et begrenset ABCD1-panel ville ha uakseptabelt lav sensitivitet. Nyfødtscreeningprogrammer som oppdager forhøyede VLCFA i tørrblodprøver, trenger bekreftende molekylær ABCD1-testing for å stadfeste diagnosen og identifisere den spesifikke patogene varianten, slik at slektninger kan testes. Helgenomsekvensering gir fullstendige ABCD1-sekvensdata som dekker alle 10 eksoner og de tilgrensende intronregionene, samt samtidig analyse av kopitallsvarianter.

Testing av mannlige slektninger i risikogruppen må skje før MR-overvåkingsvinduet åpner

Når en gutt får diagnosen X-ALD, er moren obligat bærer. Hennes andre sønner, altså pasientens brødre, har hver en sannsynlighet på 50 % for å være hemizygote for ABCD1-varianten. Hvis en ukjent bror når 4 års alder uten ABCD1-bekreftelse, kommer han inn i risikovinduet for cerebral ALD i barndommen uten den MR-overvåkingen som kan oppdage tidlige lesjoner mens helbredende behandling fortsatt er mulig. Kaskadetesting av alle mannlige slektninger i risikogruppen for den spesifikke familievarianten som er identifisert ved helgenomsekvensering, gjør at alle gutter kan komme inn i overvåkingsprotokollen før debutvinduet starter, og gir størst mulighet for helbredende inngrep.

Begrensninger

  • Deler av ABCD1 har nær like kopier andre steder i genomet. Dette kan gjøre enkelte varianter vanskeligere å kartlegge og påvise med kortlest sekvensering. Resultater i disse områdene kan trenge bekreftelse med en målrettet metode.

Andre nevrologisk conditions

Alle vilkår →

Én test. En livstid med svar.

Ett sett, sendt hjem til deg. Hele genomet ditt sekvensert etter den kliniske standarden som brukes til diagnostiske beslutninger. Legeklare rapporter levert til Genome Manager på 6–8 uker – permanente og oppdatert etter hvert som vitenskapen utvikler seg.

Fra 449 $

Gratis frakt · Resultater på 6–8 uker

Få mitt Genome Test