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Krankheitsbericht · Neurologisch

Adrenoleukodystrophie, X-chromosomal gebunden (ALD)

Die Ganzgenom-Sequenzierung identifiziert pathogene ABCD1-Varianten. Dadurch kann eine Aufnahme für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Gentherapie erfolgen, bevor sich das enge Behandlungsfenster schließt, das durch MRT-Veränderungen definiert ist.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erbliche peroxisomale Erkrankung, die durch Veränderungen im ABCD1-Gen verursacht wird. Dabei lagern sich sehr langkettige Fettsäuren in Gehirn, Rückenmark und Nebennieren ab. Dazu gehören die zerebrale ALD im Kindesalter, die Adrenomyeloneuropathie und die Nebenniereninsuffizienz. In vielen Regionen ist die Erkrankung Teil des Neugeborenenscreenings.

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD) ist eine X-chromosomal vererbte peroxisomale Erkrankung. Sie wird durch pathogene Varianten im ABCD1-Gen (ATP-binding cassette subfamily D member 1) auf dem Chromosom Xq28 verursacht, das für das Adrenoleukodystrophie-Protein (ALDP) kodiert. ALDP transportiert sehr langkettige Fettsäuren (VLCFA) zur Betaoxidation in die Peroxisomen. Bei einem Mangel an ALDP reichern sich VLCFA im Nervensystem und in der Nebennierenrinde an. Die X-ALD ist die häufigste peroxisomale Erkrankung und betrifft etwa 1 von 17.000 Männern. Weibliche Überträgerinnen können im Erwachsenenalter eine Adrenomyeloneuropathie (AMN) entwickeln, eine langsam fortschreitende Erkrankung des Rückenmarks. Die schwere zerebrale Form tritt bei ihnen jedoch selten auf.

Bei männlichen Betroffenen zeigt sich die X-ALD in einem Spektrum klinischer Erscheinungsbilder. Die zerebrale ALD im Kindesalter (ccALD), die am meisten gefürchtete Form, beginnt im Alter von 4 bis 10 Jahren mit Verhaltensänderungen, kognitivem Abbau, Seh- und Hörstörungen sowie einer schnell fortschreitenden neurologischen Verschlechterung. Ohne Behandlung führt sie innerhalb von 2 bis 5 Jahren zu einem vegetativen Zustand und zum Tod. Der Krankheitsbeginn ist nicht vorhersagbar. Bei jedem hemizygoten Mann mit einer pathogenen ABCD1-Variante besteht ein Lebenszeitrisiko von etwa 35 bis 40 %, eine ccALD zu entwickeln. Der Beginn liegt meist im Kindes- oder frühen Jugendalter. Die Adrenomyeloneuropathie (AMN) im Erwachsenenalter verursacht eine langsam fortschreitende spastische Paraparese und eine periphere Neuropathie. Eine Nebenniereninsuffizienz (Morbus Addison) tritt bei etwa 70 bis 80 % der betroffenen Männer auf und kann das erste Symptom sein.

Das Behandlungsfenster für die zerebrale ALD ist eng und durch die MRT definiert. Eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) und die Gentherapie (Elivaldogene Tavalentivec/Lenti-D, 2022 zugelassen) stoppen das Fortschreiten der Erkrankung, aber nur, wenn die MRT-Veränderungen frühe Stadien zeigen (Loes-Score ≤ 9) und die neurologische Funktion erhalten ist. Hat sich eine deutliche neurologische Behinderung entwickelt, bringt eine Transplantation keinen Nutzen mehr. Daher ist eine frühzeitige Erkennung besonders dringlich. Jungen mit pathogenen ABCD1-Varianten benötigen im Alter von 4 bis 12 Jahren alle 6 Monate eine MRT-Überwachung des Gehirns. Werden frühe MRT-Veränderungen festgestellt, sollte umgehend eine Überweisung zur Transplantation erfolgen. Die X-ALD ist inzwischen in vielen US-Bundesstaaten Teil des Neugeborenenscreenings. Weibliche Verwandte, die Überträgerinnen sind, können durch einen ABCD1-Test identifiziert werden. Sie können über ihr Risiko von 35 bis 40 % beraten werden, einen betroffenen Sohn zu haben.

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei der X-ALD ist schwach. Dieselbe ABCD1-Variante kann bei einem Familienmitglied zur zerebralen ALD im Kindesalter und bei einem anderen zur Adrenomyeloneuropathie führen. Der Phänotyp lässt sich aus dem Genotyp nicht vorhersagen. Deshalb ist eine fortlaufende Überwachung für alle hemizygoten Männer unerlässlich.

Die Erkrankung, die wir analysieren

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (einschließlich Adrenomyeloneuropathie)

X-chromosomal-rezessiv

Veränderungen im ABCD1-Gen führen bei Jungen zu einem breiten Spektrum an Krankheitsbildern: von einer Nebenniereninsuffizienz und einer langsam fortschreitenden Erkrankung des Rückenmarks (Adrenomyeloneuropathie) bis hin zu einer schnell fortschreitenden zerebralen Form im Kindesalter. Viele weibliche Überträgerinnen entwickeln im Erwachsenenalter mildere Rückenmarksymptome.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Jungen mit einer ABCD1-Veränderung wird eine regelmäßige MRT-Untersuchung des Gehirns und eine Untersuchung der Nebennieren angeboten. So kann, solange die zerebrale Erkrankung noch im Frühstadium ist, eine Stammzelltransplantation oder Gentherapie in Betracht gezogen werden, und eine Nebenniereninsuffizienz kann behandelt werden.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Enthält 3 verwandte Untertypen ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

ABCD1 weist mehr als 900 dokumentierte pathogene Varianten auf, es gibt keinen Hotspot. Daher ist die Sequenzierung des gesamten Gens erforderlich. Zur Bestätigung eines im Neugeborenenscreening gemessenen erhöhten VLCFA-Werts im Plasma ist eine ABCD1-Sequenzierung notwendig, die die Ganzgenom-Sequenzierung liefert.

Es gibt über 900 ABCD1-Varianten ohne Hotspot. Nur die Sequenzierung des vollständigen Gens erkennt sie alle.

Anders als bei Genen mit wenigen häufigen wiederkehrenden Varianten gibt es bei ABCD1 mehr als 900 verschiedene pathogene Varianten, die über das gesamte Gen verteilt sind. Kein einzelner Hotspot macht mehr als einige wenige Prozent der Fälle aus. Diese individuelle Verteilung der Varianten bedeutet, dass ein eingeschränktes ABCD1-Panel eine inakzeptabel geringe Sensitivität hätte. Neugeborenenscreening-Programme, die auf getrockneten Blutspots erhöhte VLCFA nachweisen, benötigen eine molekulargenetische ABCD1-Bestätigung. Sie bestätigt die Diagnose und identifiziert die spezifische pathogene Variante für das Kaskadentesting in der Familie. Die Ganzgenom-Sequenzierung liefert vollständige ABCD1-Sequenzdaten für alle 10 Exons und die flankierenden intronischen Bereiche, zusammen mit einer Analyse von Kopienzahlvarianten.

Das Kaskadentesting gefährdeter männlicher Verwandter muss erfolgen, bevor das MRT-Überwachungsfenster beginnt.

Wenn bei einem Jungen eine X-ALD diagnostiziert wird, ist seine Mutter eine obligate Überträgerin. Ihre anderen Söhne, also die Brüder des Patienten, haben jeweils eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, hemizygot für die ABCD1-Variante zu sein. Erreicht ein nicht identifizierter Bruder das Alter von 4 Jahren, ohne dass eine ABCD1-Bestätigung vorliegt, tritt er in das Risikofenster für die zerebrale ALD im Kindesalter ein, ohne die MRT-Überwachung, die frühe Veränderungen erkennen würde, solange eine kurative Behandlung noch möglich ist. Ein Kaskaden-ABCD1-Test aller gefährdeten männlichen Verwandten, der die durch die Ganzgenom-Sequenzierung identifizierte spezifische familiäre Variante verwendet, ermöglicht es allen Jungen, in das Überwachungsprotokoll einzutreten, bevor das Erkrankungsfenster beginnt. So bleibt die größtmögliche Chance auf eine kurative Intervention erhalten.

Einschränkungen

  • Teile des ABCD1-Gens haben an anderen Stellen des Genoms sehr ähnliche Kopien. Dadurch können einige Varianten mit Kurzlesen-Sequenzierung schwieriger zuzuordnen und zu bestimmen sein. Ergebnisse in diesen Bereichen müssen unter Umständen durch eine gezielte Methode bestätigt werden.

Weitere neurologisch conditions

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