Treceți la conținut
Folosiți fondurile HSA sau FSA

Raport despre afecțiuni · Neurologice

Adrenoleucodistrofie legată de cromozomul X (ALD)

Secvențierea genomului întreg identifică variantele patogene ABCD1, permițând includerea în transplant de celule stem hematopoietice sau în terapia genică înainte ca modificările RMN, care definesc fereastra terapeutică restrânsă, să se închidă.

Un raport despre afecțiuni caută variante rare despre care se știe că provoacă afecțiunile pe care le acoperă.

Inclus cu fiecare kit

De la 449 $Livrare gratuită · Rezultate în 6–8 săptămâni

Comandați Genome Test-ul meu

Despre acest condition

O afecțiune ereditară peroxisomală cauzată de modificări ale genei ABCD1, în care acizii grași cu lanț foarte lung se acumulează în creier, măduva spinării și glandele suprarenale. Include adrenoleucodistrofia cerebrală la copii, adrenomieloneuropatia și insuficiența suprarenală și face parte din screeningul neonatal în multe țări.

Adrenoleucodistrofia legată de cromozomul X (X-ALD) este o tulburare peroxisomală legată de cromozomul X, cauzată de variante patogene în gena ABCD1 (membrul 1 al subfamiliei D a cassetei de legare a ATP-ului) de pe cromozomul Xq28, care codifică proteina adrenoleucodistrofiei (ALDP). ALDP transportă acizii grași cu lanț foarte lung (VLCFA) în peroxisomi pentru beta-oxidare; deficitul său duce la acumularea VLCFA în sistemul nervos și în cortexul suprarenal. X-ALD este cea mai frecventă tulburare peroxisomală, afectând aproximativ 1 din 17.000 de bărbați. Femeile purtătoare pot dezvolta adrenomieloneuropatie (AMN), o boală a măduvei spinării cu evoluție lentă, la vârsta adultă, dar rareori dezvoltă forma cerebrală severă.

X-ALD se manifestă la bărbați ca un spectru de fenotipuri clinice. Adrenoleucodistrofia cerebrală la copii (ccALD), cea mai temută formă, apare între 4 și 10 ani, cu modificări comportamentale, declin cognitiv, tulburări vizuale și auditive și deteriorare neurologică rapid progresivă, ducând la stare vegetativă și deces în 2-5 ani în absența tratamentului. Debutul este imprevizibil; orice bărbat hemizigot cu o variantă patogenă ABCD1 are un risc pe viață de aproximativ 35-40% de a dezvolta ccALD, debutul fiind cel mai adesea în copilărie sau la începutul adolescenței. Adrenomieloneuropatia (AMN), la adulți, provoacă paraparezie spastică cu evoluție lentă și neuropatie periferică. Insuficiența suprarenală (boala Addison) apare la aproximativ 70-80% dintre bărbații afectați și poate fi prima manifestare.

Fereastra terapeutică pentru adrenoleucodistrofia cerebrală este restrânsă și definită prin RMN: transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) și terapia genică (elivaldogene tavalentivec/Lenti-D, aprobată în 2022) opresc progresia bolii, dar numai atunci când leziunile RMN sunt incipiente (scor Loes ≤9) și funcția neurologică este păstrată. Odată ce apare o dizabilitate neurologică semnificativă, transplantul nu mai aduce beneficii. Aceasta creează o urgență importantă în ceea ce privește identificarea timpurie: băieții cu variante patogene ABCD1 au nevoie de supraveghere prin RMN cerebral la fiecare 6 luni, între 4 și 12 ani, cu trimitere imediată la transplant atunci când se detectează modificări RMN incipiente. X-ALD este acum inclusă în programele de screening neonatal din multe state ale SUA. Rudele de sex feminin purtătoare ale băieților afectați pot fi identificate prin testarea ABCD1 și pot primi consiliere privind riscul de 35-40% de a avea un fiu afectat.

Corelația genotip-fenotip în X-ALD este slabă: aceeași variantă ABCD1 poate produce adrenoleucodistrofie cerebrală la copii la un membru al familiei și adrenomieloneuropatie la altul. Fenotipul nu poate fi prezis pe baza genotipului, ceea ce face ca supravegherea continuă să fie esențială pentru toți bărbații hemizigoți.

Afecțiunea pe care o analizăm

Adrenoleucodistrofie legată de cromozomul X (inclusiv adrenomieloneuropatie)

Recesivă legată de cromozomul X

Modificările ABCD1 determină un spectru larg de manifestări la bărbați, de la insuficiență suprarenală și boală a măduvei spinării cu evoluție lentă (adrenomieloneuropatie) până la o formă cerebrală cu evoluție rapidă la copii; multe femei purtătoare dezvoltă simptome medulare mai ușoare la vârsta adultă.

Ce schimbă un diagnostic

Băieților cu o modificare ABCD1 li se recomandă RMN cerebral periodic și testarea funcției suprarenale, pentru ca transplantul de celule stem sau terapia genică să poată fi luate în considerare cât timp boala cerebrală este încă incipientă, iar insuficiența suprarenală să poată fi tratată.

Gene analizate

Denumită și

ABCD1 deficiency; X-Linked Adrenoleukodystrophy; adrenoleukodystrophy, X-linked recessive; adrenomyeloneuropathy, adult; adrenomyeloneuropathy, adult, X-linked recessive; ALD; Bronze-Schilder disease; diffuse cerebral sclerosis of Schilder; Siemerling-Creutzfeldt disease; X-ALD; X-linked ALD

Include 3 subtipuri înrudite ↓
  • adrenomyeloneuropathy
  • isolated adrenal insufficiency
  • X-linked cerebral adrenoleukodystrophy
MONDO:0018544OMIM 300100Orphanet 43MedGen 57667

De ce secvențierea întregului genom

ABCD1 are peste 900 de variante patogene documentate, fără zonă fierbinte (hotspot), prin urmare este necesară secvențierea completă a genei. Măsurarea VLCFA din plasma screeningului neonatal necesită secvențiere ABCD1 de confirmare, pe care o oferă secvențierea genomului întreg.

Există peste 900 de variante ABCD1 și nicio zonă fierbinte; doar secvențierea completă a genei le detectează pe toate

Spre deosebire de genele cu un număr redus de variante comune recurente, ABCD1 are peste 900 de variante patogene distincte, distribuite în întreaga genă, fără o singură zonă fierbinte care să reprezinte mai mult de câteva procente din cazuri. Această distribuție a variantelor private înseamnă că un panel ABCD1 limitat ar avea o sensibilitate inacceptabil de scăzută. Programele de screening neonatal care detectează VLCFA crescut din picătura de sânge uscat necesită testare moleculară ABCD1 de confirmare, pentru a confirma diagnosticul și a identifica varianta patogenă specifică, utilă pentru testarea în cascadă în familie. Secvențierea genomului întreg oferă secvența completă a ABCD1, acoperind toți cei 10 exoni și regiunile intronice flancante, cu analiză simultană a variațiilor de număr de copii.

Testarea în cascadă a rudelor de sex masculin cu risc trebuie efectuată înainte de deschiderea ferestrei de supraveghere prin RMN

Atunci când un băiat este diagnosticat cu X-ALD, mama sa este purtătoare obligatorie. Ceilalți fii ai acesteia, frații pacientului, au fiecare o probabilitate de 50% de a fi hemizigoți pentru varianta ABCD1. Dacă un frate neidentificat ajunge la vârsta de 4 ani fără confirmare ABCD1, intră în perioada de risc pentru adrenoleucodistrofia cerebrală la copii, fără supravegherea prin RMN care ar detecta leziunile incipiente cât timp tratamentul curativ mai este posibil. Testarea în cascadă ABCD1 a tuturor rudelor de sex masculin cu risc, folosind varianta familială specifică identificată prin secvențierea genomului întreg, permite ca toți băieții să intre în protocolul de supraveghere înainte de începerea perioadei de debut, oferind cea mai mare șansă de intervenție curativă.

Limitări

  • Unele porțiuni ale ABCD1 au copii foarte asemănătoare în alte regiuni ale genomului, ceea ce poate face ca unele variante să fie mai greu de localizat și de apelat prin secvențiere cu citiri scurte. Rezultatele din aceste regiuni pot necesita confirmare printr-o metodă țintită.

Alte conditions de neurologice

Toate condițiile →

Un test. Răspunsuri pentru o viață.

Un singur kit, trimis la domiciliul dumneavoastră. Întregul genom secvențiat la standardul clinic folosit pentru deciziile de diagnostic. Rapoarte pregătite pentru medic, livrate în Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința evoluează.

De la 449 $

Livrare gratuită · Rezultate în 6–8 săptămâni

Comandați Genome Test-ul meu