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Krankheitsbericht · Neurologisch

Fragiles-X-Syndrom

Die häufigste vererbte Ursache für Intelligenzminderung, hervorgerufen durch eine CGG-Repeat-Expansion im FMR1-Gen. Sie kann zudem Merkmale aus dem Autismus-Spektrum sowie Angststörungen verursachen. Träger kleinerer Expansionen (Prämutationen) tragen ein Risiko für FXTAS und eine vorzeitige Menopause.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Das Fragile-X-Syndrom (FXS) ist die häufigste erbliche Ursache einer Intelligenzminderung und die häufigste monogenetische Ursache einer Autismus-Spektrum-Störung. Die Prävalenz liegt bei etwa 1 zu 4.000 bei Männern und 1 zu 8.000 bei Frauen. Das FXS wird durch eine Expansion der CGG-Trinukleotid-Wiederholung in der 5'-untranslatierten Region des Gens FMR1 verursacht. Normale Allele haben 5–44 Wiederholungen, Prämutations-Allele haben 55–200 Wiederholungen und Vollmutations-Allele haben mehr als 200 Wiederholungen, was eine Hypermethylierung und die Stummschaltung des Gens auslöst. Die Vererbung ist X-chromosomal. Betroffene Männer zeigen daher in der Regel stärkere Symptome (Intelligenzminderung, Verhaltensauffälligkeiten, charakteristische Gesichtszüge, Makroorchidismus), während betroffene Frauen aufgrund der zufälligen X-Inaktivierung variablere und mildere Ausprägungen aufweisen.

Träger einer Prämutation haben ein Risiko für eigenständige Erkrankungen: das Fragile-X-assoziierte Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS), eine fortschreitende Neurodegeneration, die vor allem ältere Männer betrifft, und die Fragile-X-assoziierte primäre ovarielle Insuffizienz (FXPOI), die bei etwa 20 % der weiblichen Prämutationsträgerinnen auftritt und die Fruchtbarkeit beeinträchtigt. Die CGG-Wiederholung wird instabil vererbt: Prämutations-Allele (55–200 Wiederholungen) vergrößern sich während der Meiose der Mutter und können in einer einzigen Generation zu einer Vollmutation expandieren. Die Länge der mütterlichen Wiederholung korreliert mit dem Expansionsrisiko: Mütter mit höherer Wiederholungszahl übertragen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Vollmutation auf ihre Kinder.

Eine bestätigte Diagnose einer FMR1-Vollmutation ermöglicht frühe Fördermaßnahmen (Sprach-, Ergo- und Verhaltenstherapie ab dem Säuglingsalter), eine gezielte medikamentöse Behandlung von Angststörungen und ADHS sowie eine schulische Planung, die sich am Schweregrad der Intelligenzminderung orientiert. Außerdem ermöglicht sie die Testung weiblicher Verwandter (Kaskadentestung), um Prämutationsträgerinnen zu identifizieren, die ein Risiko für FXTAS (fortschreitende Neurodegeneration) oder FXPOI (vorzeitige Menopause mit Auswirkungen auf die Familienplanung) haben. Das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) empfiehlt inzwischen allen Frauen mit Kinderwunsch ein präkonzeptionelles Trägerscreening auf FMR1-Prämutation. Die genetische Beratung unterstützt bei der Wahl der pränatalen Diagnostik und bei familienplanerischen Entscheidungen.

Das Fragile-X-Syndrom hat zwei klinisch unterschiedliche Erscheinungsbilder: die Vollmutation (FXS mit Intelligenzminderung) und die Prämutationsträgerschaft, bei der ohne FXS eine FXTAS oder FXPOI auftreten kann.

Die 2 Erkrankungen, die wir analysieren

Fragiles X-Syndrom

X-chromosomal-dominant

Eine FMR1-assoziierte neurologische Entwicklungsstörung infolge einer CGG-Repeat-Expansion, die mit Intelligenzminderung und Verhaltensauffälligkeiten einhergeht.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Frühförderung, Sprach- und Ergotherapie, Verhaltenstherapie, medikamentöse Behandlung von Angstzuständen und ADHS, Träger-Screening vor einer Schwangerschaft, Pränataldiagnostik, Gentherapie in der Entwicklung

Analysierte Gene

Auch bekannt als

fra(X) syndrome; fragile 10 mental retardation syndrome; fragile X intellectual disability syndrome; Fragile X syndrome, X-linked dominant; FraX syndrome; FRAXA syndrome; FXS; marker X syndrome; Martin-Bell syndrome; mental retardation, X-linked, associated with Marxq28; X-linked mental retardation and macroorchidism

Enthält 4 verwandte Untertypen ↓
  • fragile X syndrome type 1
  • fragile X syndrome type 2
  • fragile X syndrome type 3
  • symptomatic form of fragile X syndrome in female carrier
MONDO:0010383OMIM 300624Orphanet 908MedGen 8912

Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS)

Eine spät auftretende neurodegenerative Erkrankung bei einigen Trägern einer FMR1-Prämutation, mit Tremor, Ataxie und kognitivem Abbau; sie betrifft häufiger Männer.

Analysierte Gene

Auch bekannt als

fragile X tremor/ataxia syndrome; Fragile X tremor/ataxia syndrome, X-linked dominant; FXTAS; FXTAS syndrome

MONDO:0010382OMIM 300623Orphanet 93256MedGen 333403

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Die Standard-Short-Read-Sequenzierung kann CGG-Repeat-Expansionen nicht nachweisen. Das Fragile X-Syndrom wird daher systematisch übersehen, sofern nicht gezielt danach gesucht wird.

Die Standard-WGS kann CGG-Trinukleotid-Wiederholungen nicht erkennen: Fragiles X bleibt bei den meisten genetischen Tests unsichtbar

Standard-Short-Read-Exom- und -Genomsequenzierungen scheitern ausnahmslos beim Nachweis von CGG-Repeat-Expansionen im FMR1-Gen. Die repetitive Natur dieser Region führt dazu, dass Sequenzier-Reads fehlschlagen oder kollabieren, wodurch die Wiederholung für bioinformatische Standard-Pipelines unsichtbar bleibt. Für den Nachweis des Fragilen X-Syndroms waren historisch spezialisierte molekulargenetische Methoden erforderlich: eine PCR-basierte Bestimmung der Repeat-Länge, gefolgt von einer Southern-Blot-Analyse zur Feststellung des Methylierungsstatus. Aus diesem Grund wird das Fragile X-Syndrom von Standard-Panels der nächsten Generation (NGS) und selbst vielen „umfassenden“ Gentests systematisch übersehen, es sei denn, es wird ausdrücklich eine spezifische Diagnostik für das Fragile X-Syndrom angefordert.

Eine frühzeitige Testung erkennt Vollmutationsfälle und Prämutationsträger und ermöglicht so die Verhinderung der Weitergabe

Eine gesicherte FMR1-Vollmutationsdiagnose ermöglicht gezielte Frühförderprogramme (Sprach-, Ergo- und Verhaltenstherapie ab dem Säuglingsalter) und begünstigt so eine optimale neurologische Entwicklung durch rechtzeitige Unterstützung. Die Untersuchung von Verwandten identifiziert Prämutationsträgerinnen, die ein Risiko für FXTAS (fortschreitende Neurodegeneration), FXPOI (vorzeitige Menopause mit Relevanz für die Fruchtbarkeitsplanung) und die Weitergabe einer Vollmutation an ihre Nachkommen tragen. Ein Träger-Screening vor einer Schwangerschaft wird inzwischen von der Fachgesellschaft ACOG für alle Frauen mit Kinderwunsch empfohlen. Bei Risikoschwangerschaften steht eine pränatale Diagnostik mittels CVS oder Amniozentese zur Verfügung. Eine genetische Diagnose verschafft Familien zudem Zugang zur engagierten Fragiles-X-Forschungsgemeinschaft und zu neuen Therapieansätzen, einschließlich derzeit erforschter gentherapeutischer Verfahren.

Einschränkungen

  • Das Fragile X-Syndrom kann mittels Short-Read-Sequenzierung, unserem Standardangebot für die Ganzgenomsequenzierung, nicht nachgewiesen werden. Dieser Bericht dient dem Abgleich eventuell relevanter klinischer Zusammenhänge. Mehr erfahren

Weitere neurologisch conditions

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