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Krankheitsbericht · Neurologisch

Tuberöse Sklerose-Komplex

Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert Varianten in TSC1 und TSC2 und ermöglicht eine frühzeitige Therapie mit mTOR-Inhibitoren sowie eine auf Ihr genetisches Profil abgestimmte, organspezifische Überwachung.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Erbliche Erkrankung, die durch Krampfanfälle, geistige Behinderung, Entwicklungsverzögerungen sowie Haut- und Augenveränderungen gekennzeichnet ist. Die ersten Anzeichen treten meist im Säuglings- oder Kindesalter auf, in seltenen Fällen jedoch erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt.

Die tuberöse Sklerose (TSC) ist eine autosomal-dominante Erkrankung, von der etwa 1 von 6.000 bis 1 von 10.000 Menschen betroffen sind. Sie wird durch Mutationen in TSC1 oder TSC2 verursacht. Diese Gene kodieren Proteine, die den Signalweg des Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) regulieren, eines zentralen Steuerungsfaktors für das Zellwachstum. Funktionsverlust-Varianten in TSC1 oder TSC2 führen zu einer Überaktivierung von mTOR, die übermäßiges Zellwachstum und die Bildung gutartiger Tumoren im ganzen Körper antreibt. Die TSC zeigt sich als kortikale Tubera im Gehirn, subependymale Riesenzell-Astrozytome (SEGA), Angiomyolipome in den Nieren, Hautveränderungen (hypomelanotische Makeln, Angiofibrome) und eine Lymphangioleiomyomatose in der Lunge.

Neurologische Manifestationen bestimmen die Krankheitslast bei TSC maßgeblich: Etwa 80 bis 90 % der Betroffenen entwickeln eine Epilepsie, die häufig bereits im Säuglingsalter beginnt. Entwicklungsverzögerungen und eine intellektuelle Beeinträchtigung treten in unterschiedlicher Ausprägung auf. Autismus-Spektrum-Störungen sind häufig. Etwa 33 % der TSC-Fälle beruhen auf Neumutationen. Entscheidend ist, dass TSC2-Mutationen für etwa 70 % der Fälle verantwortlich sind und mit einem deutlich schwereren Krankheitsbild einhergehen: früherer Anfallsbeginn, höhere Raten an intellektueller Beeinträchtigung und eine größere Tumorlast. TSC1-Mutationen (etwa 30 % der Fälle) führen typischerweise zu milderen Verläufen mit späterem Anfallsbeginn und besseren kognitiven Ergebnissen. Mehr als 1.000 verschiedene TSC1/TSC2-Varianten wurden bisher identifiziert.

Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist für die Intensität der Überwachung und die prognostische Beratung von Bedeutung. Bei TSC2-positiven Familien ist mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf zu rechnen, der eine intensive Überwachung von Gehirn und Nieren erfordert. Die gesicherte Diagnose einer TSC1- oder TSC2-Mutation macht umfassende Untersuchungsprotokolle notwendig: eine MRT des Gehirns alle 1 bis 3 Jahre zur Überwachung der Entwicklung von SEGA (SEGA verursachen einen Hydrozephalus und erfordern eine Behandlung); eine Nierenbildgebung alle 1 bis 3 Jahre zur Beurteilung von Angiomyolipomen und zystischen Veränderungen; sowie eine kardiale Echokardiographie im Säuglingsalter. Everolimus (Votubia), ein von der FDA zugelassener mTOR-Inhibitor, greift direkt an der molekularen Folge des TSC-Verlusts an, verkleinert SEGA und Angiomyolipome und verbessert die langfristigen Ergebnisse. Dies ist eines der erfolgreichsten Beispiele für den Weg von einem Gen zu einem Medikament bei seltenen Erkrankungen.

TSC2-Mutationen verursachen einen schwereren Krankheitsverlauf mit früherem Anfallsbeginn und größerer Tumorlast; TSC1-Mutationen führen typischerweise zu milderen Verläufen mit besseren langfristigen Ergebnissen.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Erbliche Erkrankung, die durch Krampfanfälle, geistige Behinderung, Entwicklungsverzögerungen sowie Haut- und Augenveränderungen gekennzeichnet ist. Die ersten Anzeichen treten meist im Säuglings- oder Kindesalter auf, in seltenen Fällen jedoch erst im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt.

Was sich durch eine Diagnose ändert

mTOR-Inhibitoren, Antiepileptika, bildgebende Überwachung, chirurgische Behandlung von Komplikationen

Analysierte Gene

Auch bekannt als

adenoma sebaceum; adenoma sebaceum syndrome; Bourneville disease; Bourneville syndrome; Bourneville's disease; Bourneville's syndrome; epiloia; TSC; tuberous sclerosis complex; tuberous sclerosis syndrome

Enthält 2 verwandte Untertypen ↓
  • tuberous sclerosis 1
  • tuberous sclerosis 2
MONDO:0001734Orphanet 805MedGen 22518

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

TSC1/TSC2-Genpanels sind relativ umfassend, übersehen jedoch große Deletionen und regulatorische Varianten. Der Nachweis von De-novo-Mutationen kann ohne elterliche Vergleichsproben schwierig sein.

Strukturvarianten in TSC1/TSC2 entgehen mitunter Standard-Panel-Analysen

Obwohl TSC1 und TSC2 die einzigen bekannten Gene im Zusammenhang mit tuberöser Sklerose sind, erfassen zielgerichtete Standard-Panels zwar die meisten kodierenden Sequenzen, übersehen jedoch häufig große Deletionen, intronische Varianten und Veränderungen in regulatorischen Regionen. Der Nachweis von De-novo-Varianten bei sporadischen Fällen kann herausfordernd sein, wenn keine elterlichen Proben zum Abgleich vorliegen. Rund ein Drittel der TSC-Fälle beruht auf Neumutationen, und eine vollständige molekulargenetische Diagnose gelingt mit panelbasierten Verfahren in diesen Fällen nicht immer. Die Ganzgenomsequenzierung bietet eine lückenlose Abdeckung von TSC1/TSC2 und ermöglicht die Erkennung großer struktureller Varianten sowie intronischer Veränderungen, die herkömmliche Ansätze verfehlen.

Der Genotyp erlaubt Rückschlüsse auf die Schwere der Erkrankung und bestimmt die Überwachungsintensität

Eine pathogene TSC2-Variante lässt auf einen deutlich aggressiveren Krankheitsverlauf schließen: früherer Anfallsbeginn, höhere Raten an intellektueller Beeinträchtigung, größere Tumorlast und eine früher auftretende SEGA-Entwicklung, die eine Behandlung mit einem mTOR-Inhibitor erfordert. Eine TSC1-Variante lässt typischerweise auf einen milderen Krankheitsverlauf mit späterem Anfallsbeginn und besseren kognitiven Ergebnissen schließen. Diese Genotyp-Phänotyp-Korrelation fließt direkt in die Untersuchungsprotokolle ein: TSC2-Familien benötigen eine intensivere bildgebende Überwachung des Gehirns und eine niedrigere Schwelle für den Beginn einer Therapie mit mTOR-Inhibitoren. Bei TSC2-Patienten kann die Everolimus-Therapie früher begonnen werden, um das Fortschreiten von SEGA zu verhindern. Das Screening der Familie in Kaskadenform identifiziert Verwandte ersten Grades.

Weitere neurologisch conditions

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