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Krankheitsbericht · Neurologisch

Myotonische Dystrophie

Die Ganzgenomsequenzierung charakterisiert CTG- und CCTG-Repeat-Expansionen in DMPK und CNBP, unterscheidet zwischen myotoner Dystrophie Typ 1 und Typ 2, schätzt die Expansionsgröße ab und erkennt Prämutationsallele, bei denen das Risiko einer Expansion in künftigen Generationen besteht.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine erbliche, fortschreitende Erkrankung der Muskulatur. Sie zeichnet sich durch Muskelschwund und Muskelhypotonie, Katarakte (Grauer Star), kardiale Erregungsleitungsstörungen sowie Endokrinopathien aus.

Die myotone Dystrophie (DM) ist die häufigste im Erwachsenenalter beginnende Muskeldystrophie und betrifft weltweit etwa 1 von 8.000 Menschen. Es handelt sich um eine multisystemische Erkrankung, die durch fortschreitende Muskelschwäche und Myotonie (verzögerte Muskelrelaxation) gekennzeichnet ist, verbunden mit Beteiligungen des Herzens (Erregungsleitungsstörungen, Kardiomyopathie), der Linse (hintere subkapsuläre Katarakte), des Gehirns (kognitive Veränderungen, Tagesschläfrigkeit), des endokrinen Systems (Insulinresistenz, Hypogonadismus) und der glatten Muskulatur (gastrointestinale Dysmotilität). Es gibt zwei unterschiedliche genetische Formen: die DM Typ 1 (DM1) und die DM Typ 2 (DM2). Sie werden durch unterschiedliche Repeat-Expansionen verursacht und haben teilweise überlappende, klinisch aber unterscheidbare Erscheinungsbilder.

Die DM Typ 1 wird durch die Expansion einer CTG-Trinukleotid-Repeat-Sequenz in der 3'-untranslatierten Region des DMPK-Gens (Dystrophia-myotonica-Proteinkinase) auf Chromosom 19q13.32 verursacht. Normale Allele weisen 5 bis 37 CTG-Repeats auf; Prämutationsallele haben 38 bis 49 Repeats; vollständige Expansionen, die eine DM1 verursachen, reichen von 50 bis zu mehreren tausend Repeats. Die DM1 zeigt Antizipation: Die Repeat-Expansionen nehmen typischerweise von Generation zu Generation zu, was bei den Nachkommen zu einem früheren Krankheitsbeginn und einem schwereren Verlauf führt. Die kongenitale Form der DM1, die fast immer über die Mutter vererbt wird, verursacht eine schwere neonatale Hypotonie, Atemversagen und eine intellektuelle Beeinträchtigung. Die DM Typ 2 wird durch die Expansion einer CCTG-Tetranukleotid-Repeat-Sequenz in Intron 1 des CNBP-Gens auf Chromosom 3q21.3 verursacht. Normale Allele haben weniger als 26 Repeats, betroffene Personen haben 75 bis über 11.000 Repeats.

Die Herzbeteiligung ist bei der DM1 ein wesentlicher Faktor für die Sterblichkeit: Ein fortschreitender AV-Block und ventrikuläre Arrhythmien führen bei 20 bis 30 % der Patientinnen und Patienten mit DM1 zum plötzlichen Herztod. Eine regelmäßige kardiale Überwachung (EKG, Langzeit-EKG, Echokardiografie) sowie die Implantation eines Herzschrittmachers bzw. eines ICD sind wesentliche Bestandteile der Behandlung. Eine respiratorische Insuffizienz tritt bei nahezu allen Patientinnen und Patienten mit DM1 auf und ist die häufigste Todesursache. Die nicht-invasive Beatmung (BiPAP/CPAP) verlängert die Lebenserwartung. Die Abschätzung der CTG-Repeat-Größe anhand der ersten genetischen Diagnose hilft bei der Prognose: Kürzere Expansionen (50 bis 150 Repeats) gehen mit einem milderen, im Erwachsenenalter beginnenden Verlauf einher; Expansionen von über 1.000 Repeats sind mit einem schwereren oder kongenitalen Erscheinungsbild verbunden.

DM1 und DM2 erfordern unterschiedliche genetische Tests: CTG-Repeat-Expansion im DMPK-Gen (DM1) bzw. CCTG-Expansion im CNBP-Gen (DM2). Die Ganzgenomsequenzierung erkennt und quantifiziert beide Repeat-Typen gleichzeitig.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Autosomal-dominant

Eine erbliche, fortschreitende Erkrankung der Muskulatur. Sie zeichnet sich durch Muskelschwund und Muskelhypotonie, Katarakte (Grauer Star), kardiale Erregungsleitungsstörungen sowie Endokrinopathien aus.

Was sich durch eine Diagnose ändert

Mexiletine bei Myotonie; Herzschrittmacher/ICD bei Erregungsleitungsstörungen; nicht-invasive Beatmung bei respiratorischer Insuffizienz; jährliche kardiologische und pneumologische Kontrollen; Vermeidung bestimmter Narkosemittel

Analysierte Gene

Auch bekannt als

inherited myotonic dystrophy; myotonia atrophica; myotonia dystrophica

Enthält 9 verwandte Untertypen ↓
  • adult-onset Steinert myotonic dystrophy
  • childhood-onset Steinert myotonic dystrophy
  • congenital myotonic dystrophy
  • congenital-onset Steinert myotonic dystrophy
  • juvenile-onset Steinert myotonic dystrophy
  • late-onset Steinert myotonic dystrophy
  • myotonic cataract
  • myotonic dystrophy type 1
  • myotonic dystrophy type 2
MONDO:0016107Orphanet 206647MedGen 10239

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Standardtests zur Bestimmung von Repeat-Expansionen verwenden die Southern-Blot-Analyse oder TP-PCR und liefern ungefähre Größenangaben. Die Ganzgenomsequenzierung klärt sowohl DM1- als auch DM2-Expansionen mit präziser Charakterisierung und identifiziert Prämutationsträger, bei denen das Risiko besteht, eine größere Expansion weiterzugeben.

Um DM1 von DM2 zu unterscheiden, müssen unterschiedliche Gene getestet werden, denn allein anhand des Phänotyps lassen sich die beiden Formen nicht immer voneinander abgrenzen

DM1 und DM2 weisen überlappende klinische Merkmale auf: Beide verursachen Myotonie, eine vorwiegend proximale Schwäche (bei der DM2), Katarakte und eine multisystemische Beteiligung. Allerdings gibt es mehrere entscheidende Unterschiede: Die DM1 verursacht eine kongenitale Form (die DM2 nicht); die kardiale Erregungsleitungsstörung ist bei der DM1 schwerer und häufiger ausgeprägt; und die DM2 neigt zu einer milderen, stärker proximal verteilten Schwäche. Die beiden Erkrankungen erfordern unterschiedliche genetische Tests, die unterschiedliche chromosomale Loci untersuchen. Ein einzeln bestellter „Test auf myotone Dystrophie“ untersucht in der Regel nur DMPK (DM1). Die Ganzgenomsequenzierung untersucht DMPK und CNBP gleichzeitig und gewährleistet so die korrekte molekulare Diagnose, unabhängig davon, welcher Subtyp vorliegt.

Die Größe der Repeat-Expansion bestimmt die Intensität der kardiologischen Überwachung und die Prognose

Die CTG-Repeat-Länge bei der DM1 ist ein unvollkommener, aber aussagekräftiger Prädiktor für den Krankheitsverlauf. Patientinnen und Patienten mit größeren Expansionen haben tendenziell einen früheren Krankheitsbeginn, eine schwerere multisystemische Beteiligung und ein höheres Risiko für eine kardiale Erregungsleitungsstörung, die einer Intervention bedarf. Dieser Zusammenhang bestimmt die Intensität der Überwachung: DM1-Patientinnen und -Patienten mit größeren Expansionen werden häufiger kardiologisch untersucht, und die Schwelle für die Erwägung eines Herzschrittmachers ist bei ihnen niedriger. Die Repeat-Größe quantifiziert außerdem das Antizipationsrisiko für die Familienplanung: Ein Elternteil mit einer 200-Repeat-Expansion kann eine 400-Repeat-Expansion weitergeben, und ein Elternteil mit einer 500-Repeat-Expansion trägt ein erhebliches Risiko, eine Expansion im kongenitalen Bereich an die Nachkommen weiterzugeben. Die Schätzungen der Ganzgenomsequenzierung dienen als Ausgangspunkt für diese genetische Beratung.

Einschränkungen

  • Eine myotone Dystrophie kann mittels Short-Read-Sequenzierung, unserem standardmäßigen Verfahren zur Ganzgenomsequenzierung, nicht zuverlässig diagnostiziert werden. Dieser Bericht wird bereitgestellt, um klinische Zusammenhänge darzustellen, die für Sie von Bedeutung sein könnten. Mehr erfahren

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