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Krankheitsbericht · Neurologisch

Multiple Sklerose

Die Ganzgenomsequenzierung bestimmt HLA-Haplotypen (DRB1*15:01 und über 200 weitere MS-assoziierte Varianten) und untersucht monogene MS-Imitatoren wie LMNB1, CSF1R, HTRA1 (CARASIL) und NOTCH3 (CADASIL). So lässt sich eine echte MS von behandelbaren genetischen Leukodystrophien unterscheiden.

Ein Krankheitsbericht sucht nach seltenen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie die Erkrankungen verursachen, die er abdeckt.

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Über condition

Eine fortschreitende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die zu einer Demyelinisierung führt. Betroffene entwickeln körperliche und kognitive Beeinträchtigungen, die den jeweils geschädigten Nervenfasern entsprechen.

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische autoimmune demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, von der in den USA etwa 1 Million Menschen betroffen sind. Die Erblichkeit der MS liegt bei etwa 50 %. Der stärkste einzelne genetische Risikofaktor ist das HLA-DRB1*15:01-Allel, dessen Träger ein etwa dreifach erhöhtes Risiko tragen. Über 230 häufige genetische Varianten wurden mittels GWAS identifiziert, die zusammen etwa 48 % des genetischen Risikos erklären. Weitere Suszeptibilitätsgene sind IL7R, IL2RA, CD58, TNFRSF1A und IRF8.

Bei den meisten Patienten ist die MS polygen bedingt. Die klinisch wichtigste Anwendung genetischer Tests bei MS ist jedoch die Identifizierung seltener monogener Erkrankungen, die der MS klinisch und radiologisch ähneln, aber grundlegend andere Ursachen und Behandlungen haben. CADASIL (NOTCH3) zeigt Marklagerläsionen, kognitiven Abbau und Migräne und wird oft jahrelang fälschlicherweise als MS diagnostiziert. CARASIL (HTRA1) verläuft ähnlich, zusätzlich mit Alopezie. Leukodystrophien des Erwachsenenalters (LMNB1: autosomal-dominante Leukodystrophie mit Beginn im Erwachsenenalter; CSF1R: Leukoenzephalopathie mit axonalen Spheroiden im Erwachsenenalter) verursachen eine progrediente Marklagererkrankung, die im MRT von einer progredienten MS nicht zu unterscheiden ist.

Patienten mit der Diagnose „MS“, die eine monogene Variante einer Marklagererkrankung tragen, sprechen NICHT auf MS-krankheitsmodifizierende Therapien an (Interferon-β, Natalizumab, Ocrelizumab), da ihre Erkrankung keine autoimmune Demyelinisierung ist. Eine Fortsetzung der MS-Therapien, die erhebliche Nebenwirkungen haben, darunter das PML-Risiko unter Natalizumab, ist ohne Nutzen und schädlich. Genetische Tests identifizieren diese Patienten und ermöglichen eine geeignete Behandlung. Zudem könnte der HLA-DRB1*15:01-Status in künftigen präzisionsmedizinischen Ansätzen die Auswahl der MS-Therapie beeinflussen.

Monogene MS-Imitatoren (CADASIL, CARASIL, CSF1R-Leukodystrophie) sprechen NICHT auf MS-Therapien an. Patienten, bei denen fälschlicherweise MS diagnostiziert wurde, erhalten immunsuppressive Behandlungen mit schwerwiegenden Risiken, aber ohne Nutzen. Genetische Tests verhindern einen andauernden iatrogenen Schaden.

Die Erkrankung, die wir analysieren

Eine fortschreitende Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die zu einer Demyelinisierung führt. Betroffene entwickeln körperliche und kognitive Beeinträchtigungen, die den jeweils geschädigten Nervenfasern entsprechen.

Was sich durch eine Diagnose ändert

MS: krankheitsmodifizierende Therapien (Ocrelizumab, Natalizumab, Fingolimod, Dimethylfumarat); CADASIL: Thrombozytenaggregationshemmung, Migränemanagement, kognitive Unterstützung; CSF1R-Leukodystrophie: HSCT (in Erprobung); genetische Beratung bei monogenen MS-Mimics

Auch bekannt als

generalised multiple sclerosis; generalized multiple sclerosis

Enthält 7 verwandte Untertypen ↓
  • chronic progressive multiple sclerosis
  • Marburg acute multiple sclerosis
  • pediatric multiple sclerosis
  • primary progressive multiple sclerosis
  • progressive relapsing multiple sclerosis
  • relapsing-remitting multiple sclerosis
  • secondary progressive multiple sclerosis
MONDO:0005301Orphanet 802MedGen 10123

Warum eine Ganzgenomsequenzierung?

Der wichtigste klinische Nutzen genetischer Tests bei MS besteht darin, die etwa 3–5 % der Patienten mit der Diagnose „MS“ zu identifizieren, die tatsächlich an einer genetisch bedingten Leukodystrophie oder Vaskulopathie leiden. Dadurch wird die Behandlung von einer schädlichen Immunsuppression zu einem geeigneten, krankheitsspezifischen Management umgestellt.

CADASIL wird in bis zu 10 % der Fälle fälschlicherweise als MS diagnostiziert: Jahre unwirksamer MS-Therapie, während die tatsächliche Diagnose unbehandelt bleibt

CADASIL (NOTCH3) erzeugt im MRT periventrikuläre und subkortikale Marklagerläsionen, die die McDonald-Diagnosekriterien für MS erfüllen können. Patienten erhalten möglicherweise jahrelang MS-krankheitsmodifizierende Therapien ohne Nutzen, während die CADASIL mit kognitivem Abbau, wiederholten Schlaganfällen und vaskulärer Demenz voranschreitet. Ein NOTCH3-Test sollte bei jedem Patienten mit der Diagnose „MS“ und atypischen Merkmalen in Betracht gezogen werden: ausgeprägte Migräne mit Aura, subkortikale Infarkte, kognitiver Abbau, der im Verhältnis zur klinischen Beeinträchtigung unverhältnismäßig ist, oder familiäre Anamnese für Schlaganfall bzw. Demenz. Die Ganzgenomsequenzierung identifiziert NOTCH3-Varianten zusammen mit der HLA-Typisierung und der Untersuchung aller anderen Gene für Marklagererkrankungen.

Die HLA-DRB1*15:01-Typisierung kann künftig die Auswahl einer präzisionsmedizinischen MS-Therapie leiten und legt eine Ausgangsbasis der genetischen Struktur für neu entstehende stratifizierte Ansätze fest.

Obwohl der HLA-DRB1*15:01-Status die Auswahl der MS-Therapie derzeit nicht verändert, entwickeln sich präzisionsmedizinische Ansätze bei MS. Studien deuten darauf hin, dass Träger von HLA-DRB1*15:01 unterschiedlich auf bestimmte krankheitsmodifizierende Therapien ansprechen könnten. Genomweite polygene Risikoscores für MS befinden sich in der Entwicklung für den klinischen Einsatz. Die Erfassung der vollständigen genetischen Struktur einer Patientin bzw. eines Patienten durch die Ganzgenomsequenzierung stellt eine dauerhafte Ressource für die laufende Neuauswertung dar, sobald die pharmakogenomische MS-Forschung reift, ohne dass eine erneute Testung erforderlich ist.

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