Genetické testovanie tisícov dedičných ochorení.

Dedičné arytmie, kardiomyopatie a familiárne poruchy metabolizmu lipidov majú spoločnú kľúčovú črtu: dajú sa geneticky identifikovať, často ešte predtým, ako sa objavia príznaky. Zodpovedné gény – SCN5A, MYBPC3, KCNQ1, KCNH2, MYH7 a ďalšie – obsahujú varianty, ktoré štandardné kardiologické testy často nezachytia, pretože tieto testy zvyčajne skríningujú len vopred vybraný súbor známych variantov, nie celú génovú sekvenciu.

Sekvenovanie celého genómu umožňuje zistiť kompletnú sekvenciu každého génu súvisiaceho so srdcom a identifikovať celé spektrum známych patogénnych a pravdepodobne patogénnych variantov. Je to dôležité, pretože genetické ochorenia kardiovaskulárneho systému sa šíria kaskádovým spôsobom: potvrdená varianta u jedného člena rodiny má bezprostredné dôsledky, na základe ktorých je možné konať, pre každého príbuzného v prvom stupni – súrodencov, deti, rodičov. Klinická hodnota sa tak znásobuje v rámci celej rodiny.

Pri ochoreniach, ako je hypertrofická kardiomyopatia a syndróm dlhého QT, umožňuje včasná diagnostika sledovanie zdravotného stavu, úpravu životného štýlu a v niektorých prípadoch aj preventívnu liečbu – ešte skôr, než sa táto otázka stane nevyhnutnou v dôsledku srdcového príhodu.

APOE4 je najčastejšie vyhľadávaný neurologický genetický marker – a to z dôvodu, ktorý väčšina ľudí chápe aj bez toho, aby im to niekto vysvetľoval. Tí, ktorí ho vyhľadávajú, často sledovali, ako ich rodič alebo starý rodič trpí Alzheimerovou chorobou, a chcú poznať svoje vlastné riziko ešte predtým, ako sa objavia príznaky. Táto otázka nie je abstraktná; je osobná a naliehavá.

Poznanie vášho neurologického genetického profilu mení možnosti, ktoré máte k dispozícii v rokoch pred objavením sa akýchkoľvek príznakov. Informácia o tom, či ste nositeľom génu APOE4, ovplyvňuje stratégie sledovania, rozhodnutia týkajúce sa životného štýlu a prístup k preventívnym programom a klinickým štúdiám, ktoré vyžadujú genetické kritériá. V prípade Parkinsonovej choroby varianty génov LRRK2 a GBA nielen identifikujú riziko – ich význam rastie aj v súvislosti s tým, ako sa do klinického vývoja dostávajú liečby stratifikované podľa genotypu.

Okrem týchto všeobecne známych génov umožňuje sekvenovanie celého genómu identifikovať varianty spojené s dedičnými neuropatiami, Huntingtonovou chorobou, syndrómom krehkého X a zriedkavými neurologickými ochoreniami, na ktoré štandardné testy nie sú zamerané. Kompletný genetický obraz síce nemení povahu týchto ochorení, ale poskytuje vám a vášmu lekárovi informácie, vďaka ktorým môžete plánovať, namiesto toho, aby ste len reagovali.

Metabolické genetické ochorenia patria medzi najčastejšie nediagnostikované – nie preto, že by boli vzácne, ale preto, že ich príznaky sa prekrývajú s ochoreniami, na ktoré sa testuje oveľa častejšie. Gilbertovým syndrómom trpí odhadom 8 – 10 % populácie. Dedičná hemochromatóza je najčastejšie genetické ochorenie v populáciách severoeurópskeho pôvodu. Varianty génu MTHFR, ktoré súvisia s metabolizmom folátov a hladinami homocysteínu, generujú len v USA viac ako 200 000 vyhľadávaní mesačne.

Vzor je vždy rovnaký: pacienti s únavou, nevysvetliteľnou žltačkou alebo abnormálnymi laboratórnymi výsledkami, ktoré nezodpovedajú žiadnej štandardnej diagnóze. Všeobecní lekári, ktorí tieto príznaky ignorujú alebo ich pripisujú životnému štýlu. Vyšetrenia, ktoré vykazujú hraničné hodnoty bez toho, aby identifikovali skutočnú príčinu. Práve v týchto prípadoch genetická analýza okamžite mení charakter klinickej diskusie.

Sekvenovanie celého genómu zachytáva úplnú sekvenciu každého génu podieľajúceho sa na metabolických funkciách – nielen najbežnejšie varianty v najčastejšie testovaných génoch. Pri ochoreniach, ako je hemochromatóza, presná identifikácia genotypu génu HFE (homozygotný C282Y vs. zložený heterozygotný) určuje naliehavosť liečby, frekvenciu sledovania a to, či by mali byť testovaní aj členovia rodiny.

Autoimunitné a zápalové ochorenia sa nachádzajú v často frustrujúcom šedom zóne: existuje tu jasná genetická zložka – HLA-DRB1 pri reumatoidnej artritíde, NOD2 pri Crohnovej chorobe, HLA-DQ2 a DQ8 pri celiakii –, napriek tomu je u väčšiny pacientov diagnóza stanovená na základe klinického obrazu a vylúčenia iných ochorení, bez toho, aby bola ich genetická štruktúra vôbec potvrdená.

To má význam z viacerých dôvodov. Pri ochoreniach, ako je reumatoidná artritída, ovplyvňuje genetický podtyp reakciu na liečbu – pacienti s určitými HLA profilmi reagujú na biologickú liečbu odlišne. Pri celiakii negatívny výsledok testu na HLA-DQ2/DQ8 prakticky vylučuje toto ochorenie. Pri Crohnovej chorobe genetické markery pomáhajú rozlíšiť Crohnovu chorobu od ulceróznej kolitídy, ktoré majú odlišné dôsledky pre liečbu. Genetický výsledok nielen potvrdzuje diagnózu – mení aj ďalší postup.

Cystická fibróza a spinálna svalová atrofia sú tu zahrnuté, pretože najčastejšou klinickou otázkou je stav nosičstva: zistiť, či ste nositeľom jednej kópie patogénnej varianty a či by sa mal pred plánovaním rodiny podrobiť testovaniu aj váš partner. Sekvenovanie celého genómu potvrdzuje stav nosičstva na základe kompletného pokrytia génov CFTR a SMN1 – nejde o cielené skríningové vyšetrenie najbežnejších variantov.