Vrodená hyperplázia nadobličiek – častý deficit enzýmu nadobličiek, pri ktorom sa gén zodpovedný za túto poruchu nachádza v tesnej blízkosti takmer identického pseudogénu, čo robí z presnej molekulárnej diagnostiky jednu z technicky najnáročnejších úloh v klinickej genetike.
Sekvenovanie celého genómu umožňuje identifikovať oblasť pseudogénov CYP21A2/CYP21A1P s takým rozlíšením alel, ktoré je potrebné na odlíšenie patogénnych variantov od neškodných sekvencií pseudogénov – čo predstavuje kľúčovú diagnostickú výzvu pri CAH.
Vrodená hyperplázia nadobličiek
Vrodená hyperplázia nadobličiek (CAH) je skupina autozomálne recesívnych porúch steroidogenézy v nadobličkách. Najčastejšia forma – deficit 21-hydroxylázy – predstavuje viac ako 90 % prípadov a je spôsobená patogénnymi variantmi v géne CYP21A2 (kódujúcom steroidnú 21-hydroxylázu) na chromozóme 6p21.33. 21-hydroxyláza je nevyhnutná pre syntézu kortizolu a aldosterónu; jej deficit vedie k ACTH-indukovanej hyperplázii nadobličiek, nadbytku androgénov a variabilnému deficitu kortizolu a mineralokortikoidov. CAH postihuje približne 1 z 14 000 až 1 z 18 000 novorodencov na celom svete v prípade klasických foriem, pričom v geneticky izolovaných populáciách je výskyt oveľa vyšší.
CAH sa prejavuje v rôznych klinických formách: ťažká klasická forma s úbytkom soli spôsobuje novorodeneckú nadobličkovú krízu a virilizáciu u dievčat s karyotypom 46,XX (nejasné genitálie); klasická jednoduchá virilizačná forma spôsobuje virilizáciu so zachovanou funkciou mineralokortikoidov; a neklasická (neskorá) forma sa prejavuje príznakmi nadbytku androgénov v dospievaní alebo dospelosti — akné, hirsutizmus, nepravidelná menštruácia a neplodnosť. Neklasická CAH má frekvenciu nositeľstva približne 1 z 40 v aškenázskych židovských populáciách a 1 z 60–70 vo všeobecnej európskej populácii. Genotyp vo veľkej miere koreluje s fenotypom: nulové varianty (delécie, nonsensové mutácie, posun čítacieho rámca) spôsobujú klasickú formu s úbytkom soli; závažné missense varianty spôsobujú jednoduchú virilizáciu; a miernejšie missense varianty (najmä p.Val282Leu) spôsobujú neklasickú formu CAH.
Hlavným problémom molekulárnej diagnostiky pri CAH je genómová štruktúra lokusu CYP21A2. Aktívny gén CYP21A2 sa nachádza bezprostredne vedľa neaktívneho pseudogénu CYP21A1P, s ktorým zdieľa približne 98 % sekvenčnej identity na úrovni nukleotidov. Táto vysoká homológia spôsobuje časté prípady génovej konverzie – prenos sekvencií pseudogénu do aktívnej kópie CYP21A2 – a opakované rozsiahle delécie a duplikácie sprostredkované rekombináciou medzi týmito dvoma veľmi podobnými sekvenciami. Štandardné sekvenčné prístupy, ktoré sa špecificky nezameriavajú na túto oblasť, môžu priradiť varianty pseudogénu k aktívnemu génu (falošné pozitíva) alebo úplne prehliadnuť rozsiahle prestavby, čo vedie k diagnostickým chybám.
Deficit 21-hydroxylázy predstavuje viac ako 90 % prípadov CAH. Zriedkavejšie formy – deficit 11-beta-hydroxylázy (CYP11B1), deficit 17-alfa-hydroxylázy (CYP17A1) a deficit 3-beta-HSD (HSD3B2) – majú každá svoje špecifické biochemické charakteristiky a vyžadujú špecifické genetické vyšetrenie.
Štruktúra pseudogénu CYP21A2/CYP21A1P z neho robí jedno z technicky najnáročnejších lokusov v klinickej genetike. Štandardné panely na CAH nezachytávajú prípady génovej konverzie a komplexné prestavby, ktoré vysvetľujú nezhody medzi genotypom a fenotypom.
Štandardné sekvenovanie nedokáže spoľahlivo odlíšiť CYP21A2 od jeho takmer identického pseudogénu
Sekvenovanie lokusu CYP21A2 pomocou krátkych sekvenčných čítaní so štandardnými panelovými metódami je náchylné na dva typy chýb: mapovanie sekvencií pseudogénov na aktívny gén CYP21A2 (čo vedie k falošne pozitívnym variantom) a pripisovanie skutočných variantov CYP21A2 pseudogénu (falošne negatívne výsledky). 98 % identita sekvencie medzi CYP21A2 a CYP21A1P znamená, že krátke sekvenčné čítania nemožno konzistentne priradiť k správnej kópii génu. Metódy sekvenovania s dlhými čítaniami – ktoré sa čoraz častejšie začleňujú do postupov sekvenovania celého genómu pre komplexné lokusy – dokážu rozlíšiť štruktúru haplotypov CYP21A2/CYP21A1P s alelickým rozlíšením, ktoré štandardné panely s krátkymi čítaniami nedokážu poskytnúť. Tento technický rozdiel je z klinického hľadiska kritický: diagnostická chyba pri CAH môže viesť buď k zbytočnej liečbe, alebo k prehliadnutiu diagnózy v prípade potenciálne život ohrozujúceho stavu.
Kompletné genotypizovanie CYP21A2 určuje naliehavosť liečby novorodencov a slúži ako vodítko pri testovaní nositeľstva v postihnutých rodinách
V programoch novorodeneckého skríningu, ktoré detekujú zvýšené hladiny 17-hydroxyprogesterónu, potvrdzujúce genotypizovanie CYP21A2 rozlišuje klasickú formu CAH so stratou soli (vyžadujúcu okamžitú suplementáciu soli a steroidnú liečbu na prevenciu adrenálnej krízy) od jednoduchých virilizujúcich alebo neklasických foriem. Konkrétny genotyp – zložená heterozygotnosť s nulovou alelou oproti dvom miernym alelám – určuje nielen naliehavosť začatia liečby, ale aj predpokladaný klinický priebeh. V rodinách so známou CAH umožňuje prenatálna diagnostika prostredníctvom odberu choriových klkov s kompletným genotypizovaním CYP21A2 zvážiť prenatálnu liečbu dexametazónom u plodov 46,XX predtým, ako dôjde k virilizácii – ide o časovo citlivý zásah, ktorý vyžaduje definitívne genotypizovanie v ranom štádiu prvého trimestra.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o vrodenú hyperpláziu nadobličiek alebo iné ochorenia, či už zriedkavé, alebo bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
