Fabryho choroba – liečiteľná porucha lyzozomálneho ukladania, pri ktorej pacient čaká na stanovenie diagnózy v priemere 13 rokov, počas ktorých dochádza k postupnému poškodeniu obličiek, srdca a nervového systému, ktorému sa dá čiastočne predísť.
Sekvenovanie celého genómu identifikuje všetky varianty génu GLA – vrátane variantov s nejasným významom, ktoré predstavujú diagnostickú výzvu pri Fabryho chorobe – a poskytuje kompletný genotyp, ktorý slúži ako vodítko pri začatí enzýmovej substitučnej liečby.
Fabryho choroba
Fabryho choroba (Anderson-Fabryho choroba) je lyzozomálna porucha ukladania látok viazaná na chromozóm X, spôsobená patogénnymi variantmi v géne GLA na chromozóme Xq22.1, ktorý kóduje alfa-galaktosidázu A (alfa-Gal A). Deficit alfa-Gal A vedie k progresívnej akumulácii globotriaosylceramidu (Gb3) a jeho deacylovanej formy lyso-Gb3 v endoteliálnych a hladkých svalových bunkách ciev, tubulárnych bunkách obličiek, kardiomyocytoch, neurónoch dorzálnych koreňových ganglií a iných typoch buniek. Fabryho choroba je jednou z najčastejších lyzozomálnych porúch ukladania, pričom klasická (hemizygotná mužská) forma sa vyskytuje s odhadovanou prevalenciou 1 z 40 000 – 60 000, hoci štúdie novorodeneckého skríningu naznačujú, že skutočná prevalencia – vrátane atypických foriem s neskorým nástupom – môže byť podstatne vyššia.
Klasická (ťažká) Fabryho choroba u hemizygotných mužov sa prejavuje v detstve epizódami akroparestézie (krízy neuropatickej bolesti v končatinách vyvolané horúčkou, fyzickou námahou alebo zmenou teploty), neznášanlivosťou tepla, angiokeratómami (malými červenými kožnými léziami), hypohidrózou (zníženým potením) a verticilátom rohovky pri vyšetrení štrbinovou lampou. Poškodenie viacerých orgánov sa časom kumuluje: progresívna nefropatia vedie k terminálnemu štádiu ochorenia obličiek zvyčajne vo veku 40 až 50 rokov; hypertrofia ľavej komory a kardiomyopatia sa vyvinú prakticky u všetkých pacientov; a cerebrovaskulárne ochorenie spôsobuje cievnu mozgovú príhodu v priemernom veku 37 rokov. Heterozygotné ženy majú variabilný prejav – niektoré sú takmer asymptomatické nositeľky, zatiaľ čo u iných sa vyvinú symptómy porovnateľné so závažnosťou u hemizygotných mužov, najmä kardiálne a neurologické postihnutie.
Enzýmová substitučná terapia (ERT) s agalsidázou alfa (Replagal) alebo agalsidázou beta (Fabrazyme) je dostupná od rokov 2001–2003 a výrazne spomaľuje progresiu ochorenia, najmä ak sa začne skôr, ako dôjde k nevratnej fibróze orgánov. Migalastat (Galafold), perorálny farmakologický chaperón, poskytuje alternatívnu liečbu pre pacientov s liečiteľnými variantmi GLA – približne 35–50 % všetkých patogénnych variantov GLA. Naliehavosť molekulárnej diagnostiky spočíva v dôkazoch, že prínos ERT je najväčší, ak sa začne včas; pacienti, ktorí začnú liečbu až po tom, čo sa u nich vyvinula významná renálna alebo kardiálna fibróza, majú oslabenú odpoveď na liečbu. Napriek tomu priemerné oneskorenie diagnózy zostáva 13–16 rokov – väčšina pacientov má príznaky viac ako desať rokov, kým sa stanoví správna diagnóza.
Varianty Fabryho choroby s neskorým nástupom postihujúce srdce a obličky (najmä p.Asn215Ser u mužov) spôsobujú izolované postihnutie orgánov bez klasických detských príznakov a často zostávajú nepovšimnuté. Varianty GLA s nejasným významom si vyžadujú dôkladné funkčné vyšetrenie.
Štandardné enzymatické testy u žien vykazujú normálne alebo hraničné výsledky v dôsledku skreslenia spôsobeného inaktiváciou chromozómu X, čo robí molekulárne genotypizovanie GLA nevyhnutným. Zriedkavé varianty GLA, ktoré nie sú zahrnuté v štandardných paneloch hotspotov, si vyžadujú kompletné sekvenovanie génu.
Testovanie enzýmu alfa-Gal A nie je u heterozygotných žien spoľahlivé – molekulárna diagnostika je zlatým štandardom
In hemizygous males, alpha-galactosidase A enzyme activity in leukocytes is a reliable diagnostic marker — activity is severely reduced (<1% of normal in classic Fabry disease). In heterozygous females, however, X-inactivation skewing produces a wide range of enzyme activities, from near-normal to severely reduced, making enzyme assay unreliable for female diagnosis. A female with a GLA pathogenic variant and predominantly normal X chromosome inactivation may have enzyme activity in the normal reference range and be incorrectly excluded from the diagnosis. Molecular GLA genotyping is the definitive diagnostic approach in females — and whole genome sequencing provides complete GLA sequence analysis for all variant types.
Vhodnosť konkrétnej varianty na liečbu migalastatom rozhoduje o tom, či pacient môže užívať perorálnu liečbu – a vyžaduje presnú identifikáciu tejto varianty
Migalastat je perorálny farmakologický chaperón, ktorý stabilizuje určité konformácie mutovaného proteínu alfa-Gal A, čím umožňuje správne zloženie proteínu a jeho transport do lyzozómov. Migalastat je schválený iba pre varianty GLA klasifikované v regulačných databázach ako „liečiteľné“ – čo sa stanovuje na základe funkčných in vitro testov. Približne 35–50 % patogénnych variantov GLA je liečiteľných. Táto klasifikácia liečiteľnosti je špecifická pre jednotlivé varianty – ten istý variant musí byť v databáze migalastatu. Aby mal pacient prístup k liečbe migalastatom namiesto intravenóznej ERT, musí byť presne identifikovaný jeho konkrétny variant GLA. Toto určenie umožňuje správa na úrovni variantu z kompletného sekvenovania GLA; enzýmový test bez identifikácie variantu to nedokáže.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o Fabryho chorobu alebo iné ochorenia, vzácne aj bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
