Pompeho choroba – progresívne ochorenie spojené s ukladaním glykogénu v svaloch, pri ktorom existuje účinná enzýmová substitučná terapia; u dospelých však priemerné 7-ročné oneskorenie diagnózy vedie k tomu, že sa pred začatím liečby nahromadia nezvratné poškodenia dýchacích a pohybových svalov.
Sekvenovanie celého genómu zachytáva celý gén GAA a identifikuje všetky typy variácií vrátane bežnej intronovej alely s pseudodeficienciou, ktorá skresľuje výsledky skríningu nositeľov a novorodencov pri Pompeho chorobe založeného na enzýmových testoch.
Pompeho choroba
Pompeho choroba (glykogénová choroba typu II, GSDII, deficit kyslej maltázy) je autozomálna recesívna lyzozomálna porucha spôsobená patogénnymi variantmi v géne GAA (kyslá alfa-glukozidáza) na chromozóme 17q25.3. GAA kóduje enzým zodpovedný za degradáciu glykogénu v lyzozómoch; jeho deficit vedie k progresívnej akumulácii glykogénu v svalových bunkách, čo spôsobuje slabosť kostrového svalstva, respiračné zlyhanie a postihnutie srdca. Pompeho choroba sa prejavuje ako klinické spektrum siahajúce od klasickej Pompeho choroby s detským nástupom (IOPD) — charakterizovanej rýchlo progredujúcou hypertrofickou kardiomyopatiou, hlbokou hypotóniou a respiračným zlyhaním v prvých mesiacoch života — až po Pompeho chorobu s neskorým nástupom (LOPD), ktorá sa prejavuje od raného detstva až do ôsmej dekády života s progresívnou slabosťou proximálnych svalov a respiračnou insuficienciou bez postihnutia srdca.
Molekulárna genetika Pompeho choroby je komplexná. Bolo zdokumentovaných viac ako 900 variantov génu GAA. Najčastejším variantom spôsobujúcim ochorenie u jedincov európskeho pôvodu je c.-32-13T>G (IVS1), varianta s „netesným“ miestom šplhania, ktorá umožňuje produkciu približne 10–20 % normálnej GAA mRNA a je spojená s neskorým nástupom ochorenia. Najčastejšou patogénnou variantou u pacientov afrického pôvodu je p.Arg854X. Kritickou molekulárnou zložitosťou je alela pseudodeficitu GAA (c.1726G>A; p.Gly576Ser a c.2065G>A; p.Glu689Lys, zvyčajne v cis konfigurácii tvoriace haplotyp c.[1726G>A;2065G>A]), ktorá znižuje enzymatickú aktivitu GAA v biochemických testoch bez toho, aby spôsobovala ochorenie. Táto alela pseudodeficitu komplikuje programy skríningu novorodencov a testy nositeľstva, čím vytvára falošne pozitívne výsledky, ktoré si vyžadujú molekulárne potvrdenie na vyriešenie.
Alglukozidáza alfa (Myozyme/Lumizyme) je od roku 2006 štandardnou enzýmovou substitučnou terapiou (ERT) pri Pompeho chorobe a výrazne spomaľuje jej progresiu, najmä u pacientov s LOPD, ktorí sú liečení predtým, ako dôjde k nezvratnej strate svalovej hmoty. V roku 2022 získala cipaglukozidáza alfa (Pombiliti) v kombinácii s miglustatom (farmakologickým chaperónom) schválenie FDA, pričom v štúdii PROPEL preukázala svoju nadradenosť nad štandardnou alglukozidázou alfa pri LOPD. Prístupy génovej terapie využívajúce vektory AAV sú v klinických štúdiách. Okno maximálneho prínosu liečby pri LOPD je v ranom štádiu priebehu ochorenia – pred rozvojom fibrózy bránicových a končatinových svalov –, čo robí včasnú molekulárnu diagnostiku kritickou.
Klasická detská forma Pompeho choroby a forma s neskorým nástupom sa fenotypovo odlišujú. Variant IVS1 (c.-32-13T>G) umožňuje určitú reziduálnu expresiu GAA a je silne spojený s neskorým nástupom ochorenia. Kompozitní heterozygoti pre IVS1 s nulovou alelou vykazujú rôznorodé, ale typicky neskoré prejavy ochorenia.
Alela spôsobujúca pseudodeficienciu GAA vedie k falošne pozitívnym výsledkom pri enzymatických testoch a skríningu novorodencov. Iba molekulárne genotypizovanie dokáže odlíšiť skutočnú Pompeho chorobu od pseudodeficiencie – a práve kompletný genotyp GAA určuje, ktorý protokol enzýmovej náhradnej terapie (ERT) je optimálny.
Alely s pseudodeficienciou spôsobujú falošne pozitívne výsledky skríningu na Pompeho chorobu, ktoré je možné potvrdiť iba molekulárnym vyšetrením
Programy novorodeneckého skríningu, ktoré detekujú nízku aktivitu enzýmu alfa-glukozidázy (GAA) na vzorkách sušených kvapiek krvi, generujú falošne pozitívne výsledky u dojčiat, ktoré sú nositeľmi jednej alebo dvoch alel pseudodeficitu GAA – alel, ktoré znižujú aktivitu enzýmu pri testovaní bez toho, aby spôsobovali ochorenie. Alela pseudodeficitu (c.[1726G>A;2065G>A]) sa vyskytuje približne u 3–4 % všeobecnej populácie a je obzvlášť častá u skupín ázijského pôvodu. Rozlíšenie novorodenca s pravou Pompeho chorobou od novorodenca s pozitívnym pseudodeficitom si vyžaduje molekulárne genotypovanie GAA. Sekvenovanie celého genómu identifikuje všetky varianty GAA vrátane haplotypu pseudodeficiencie, čím sa vyriešia nejednoznačné výsledky novorodeneckého skríningu a zabráni sa nadmernému liečeniu nositeľov pseudodeficiencie aj nedostatočnému liečeniu prípadov skutočnej Pompeho choroby.
Kombinácia cipaglukozidázy alfa a miglustatu vykazuje charakteristiky odpovede špecifické pre jednotlivé varianty
Cipaglukozidáza alfa (Pombiliti) je rekombinantný GAA novej generácie s vylepšeným vychytávaním sprostredkovaným receptormi manózo-6-fosfátu a lepším prenikaním do svalov v porovnaní so štandardnou alglukozidázou alfa. Súčasné podávanie miglustatu stabilizuje enzým počas prechodu krvným obehom. Údaje z klinickej štúdie PROPEL preukázali celkovú prevahu nad štandardnou ERT, pričom najväčší prínos bol zaznamenaný u pacientov, ktorí predtým neboli liečení ERT, a u pacientov s vyššími titrami protilátok proti lieku. Genotyp GAA – najmä to, či má pacient reziduálnu produkciu GAA mRNA (napríklad IVS1/null zložené heterozygoty) – ovplyvňuje riziko vývoja protilátok proti lieku, čo je kľúčovým determinantom odpovede na ERT. Kompletná charakterizácia GAA poskytuje informácie pre predikciu tohto rizika imunitnej odpovede.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o Pompeho chorobu alebo iné ochorenia, vzácne aj bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
