Toxicita tiopurínov — varianty génov TPMT a NUDT15, ktoré spôsobujú život ohrozujúce zlyhanie kostnej drene pri podávaní azatioprínu, merkaptopurínu a tioguanínu v dávkach, ktoré väčšina pacientov dobre znáša.
Sekvenovanie celého genómu umožňuje súčasne vykonať kompletnú genotypizáciu génov TPMT a NUDT15 – týchto dvoch génov, ktoré spolu vysvetľujú prevažnú väčšinu prípadov závažnej toxicity tiopurínov, vrátane variantov génu NUDT15, ktoré sú zodpovedné za toxicitu u pacientov z východnej Ázie s normálnym výsledkom testu na TPMT.
Toxicita tiopurínov — TPMT a NUDT15
Tiopuríny – azatioprín (Imuran), 6-merkaptopurín (6-MP) a 6-tioguanín (6-TG) – sú imunosupresívne a cytotoxické látky široko používané pri liečbe hematologických malignít (akútna lymfoblastová leukémia), zápalových ochorení čriev, autoimunitných ochorení, pri transplantácii orgánov a ako udržiavacia liečba pri reumatoidnej artritíde. Hlavným rizikom toxicity je závažná, potenciálne fatálna myelosupresia — zlyhanie kostnej drene vedúce k život ohrozujúcej neutropénii, trombocytopénii a anémii. Za väčšinu klinicky významnej toxicity tiopurínov sú zodpovedné dva farmakogény: TPMT (tiopurín S-metyltransferáza) a NUDT15 (nudix hydroláza 15).
Enzým TPMT inaktivuje tiopuríny; nedostatočná aktivita TPMT umožňuje hromadenie cytotoxických tioguanínových nukleotidov v koncentráciách, ktoré spôsobujú závažnú myelosupresiu. Približne 10 % populácie tvoria strední metabolizátori TPMT (heterozygotní pre variant so stratou funkcie) a približne 0,3 % tvoria slabí metabolizátori (homozygotní). Označenie FDA pre azatioprín a 6-MP obsahuje pokyny na testovanie TPMT. NUDT15 degraduje tioguaníntrifosfát; varianty NUDT15 so stratou funkcie podobne vedú k akumulácii toxických metabolitov. Kľúčové je, že varianty NUDT15 sú bežné u populácií východnej Ázie, južnej Ázie a hispánskeho pôvodu, ale zriedkavé u európskeho pôvodu — čo vysvetľuje pozorovanie, že u mnohých pacientov z východnej Ázie sa vyvíja závažná toxicita tiopurínov napriek normálnemu genotypovaniu TPMT. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) je najbežnejšia patogénna varianta.
CPIC poskytuje odporúčania úrovne A (najvyššia úroveň dôkazov) pre gény TPMT aj NUDT15 v súvislosti s tiopurínmi, pričom odporúča zníženie dávky u pacientov so strednou rýchlosťou metabolizmu oboch génov a alternatívnu liečbu alebo výrazné zníženie dávky u pacientov so slabou rýchlosťou metabolizmu. Kombinácia zloženej heterozygotnosti TPMT*3A, homozygotnej straty funkcie NUDT15 alebo akejkoľvek kombinácie genotypov slabého metabolizéra TPMT a slabého metabolizéra NUDT15 vytvára najvyššie riziko toxicity, ktoré sa blíži k úplnej neschopnosti tolerovať aj veľmi nízke dávky tiopurínov. Súčasné testovanie oboch génov – ako to umožňuje sekvenovanie celého genómu – je nevyhnutné, pretože pacienti s normálnym TPMT môžu mať varianty NUDT15, ktoré vysvetľujú ich toxicitu.
Varianty génu NUDT15 sú zodpovedné za väčšinu prípadov toxicity tiopurínov u pacientov z východnej Ázie, južnej Ázie a hispánskeho pôvodu, ktorí vykazujú normálny výsledok testu na TPMT. Test na TPMT, ktorý sa zameriava len na jeden gén, nezachytí hlavný faktor toxicity u týchto populácií.
Testovanie zamerané výlučne na TPMT nezachytí gén NUDT15 – primárny gén zodpovedný za toxicitu tiopurínov u pacientov z východnej a južnej Ázie. Usmernenia CPIC úrovne A vyžadujú testovanie oboch génov. Sekvenovanie celého genómu pokryje oba gény v rámci jedného testu.
Ak sa testuje iba TPMT, u pacientov z východnej Ázie sa prehliadne faktor ovplyvňujúci toxicitu
TPMT*3A – najbežnejšia alela TPMT so stratou funkcie – má frekvenciu nositeľstva približne 5 % u Európanov, avšak menej ako 1 % u východných ázijských populácií. NUDT15*2 – najbežnejšia alela NUDT15 so stratou funkcie – má frekvenciu približne 8–14 % u východných ázijských populácií, u Európanov je však veľmi zriedkavá. Existuje viacero zdokumentovaných prípadov pacientov z východnej Ázie, ktorí po testovaní s normálnym výsledkom TPMT prekonali ťažkú myelosupresiu vyvolanú tiopurínom a následne sa u nich zistilo, že sú slabými metabolizérmi NUDT15. Pokiaľ sa testovanie NUDT15 nezaradilo do štandardných farmakogenomických panelov, pre týchto pacientov neexistovalo žiadne mechanizmom podložené vysvetlenie ich toxicity. Sekvenovanie celého genómu rutinne identifikuje kompletné diplotypy hviezdicových alel pre TPMT aj NUDT15.
Kombinácia fenotypov – intermediárny typ TPMT a intermediárny typ NUDT15 – spôsobuje neočakávane závažnú toxicitu
Usmernenia CPIC uvádzajú, že pacienti, ktorí sú strednými metabolizérmi génov TPMT aj NUDT15 – čo je kombinácia, ktorá sa môže vyskytovať v akejkoľvek populácii – čelia toxicite porovnateľnej so stavom slabého metabolizéra v prípade ktoréhokoľvek z týchto génov samostatne. Toto riziko synergickej toxicity je možné zistiť len vtedy, ak sa genotypizujú oba gény súčasne. Pacient, u ktorého sa zistilo „stredné metabolizovanie TPMT – zvážiť zníženie dávky“, ale u ktorého sa nevykonalo testovanie na NUDT15, môže dostať príliš vysokú dávku tiopurínu, ak má tiež stredné metabolizovanie NUDT15. Sekvenovanie celého genómu poskytuje oba diplotypy súčasne, čo umožňuje kombinované hodnotenie fenotypu, ktoré CPIC výslovne odporúča.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – v oblasti toxicity tiopurínov (TPMT a NUDT15) a ďalších ochorení, či už ide o vzácne alebo bežné ochorenia. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
