Dedičná dystrofia sietnice — viac ako 280 génov spôsobuje dedičnú slepotu a prvá génová terapia schválená FDA (Luxturna) obnovuje zrak u pacientov s potvrdenou mutáciou génu RPE65. Molekulárna diagnostika určuje, ktorá z rastúceho počtu génových terapií môže prísť do úvahy.
Sekvenovanie celého genómu umožňuje súčasné vyhodnotenie všetkých viac ako 280 génov zodpovedných za dystrofiu sietnice – vrátane hlbokých intronových variácií, štrukturálnych prestavieb a oblasti RPGR ORF15 viazanej na chromozóm X – čím poskytuje molekulárnu diagnózu potrebnú na posúdenie vhodnosti pre génovú terapiu.
Dedičná dystrofia sietnice
Dedičné dystrofie sietnice (IRD) tvoria geneticky heterogénnu skupinu ochorení, ktoré spôsobujú progresívnu degeneráciu fotoreceptorov a stratu zraku a celkovo postihujú približne 1 z 2 000 až 3 000 ľudí na celom svete – celkovo ide o približne 2 milióny postihnutých osôb. Ako príčiny IRD bolo identifikovaných viac ako 280 génov, vrátane retinitis pigmentosa (RP, najbežnejšia forma), Leberovej vrodenej amaurózy (LCA), Stargardtovej choroby, dystrofie čapíkov a tyčiniek, choroiderémie, achromatopsie a ďalších. Vzorce dedičnosti zahŕňajú autozomálne dominantné, autozomálne recesívne, X-viazané, mitochondriálne a digenické.
Klinický obraz sa líši v závislosti od podtypu, typicky však zahŕňa postupnú stratu periférneho videnia (zprostredkovanú tyčinkami, nočnú slepotu, po ktorej nasleduje tunelové videnie pri retinopatii pigmentovej), centrálneho videnia (zprostredkovaného čapíkmi, pri Stargardtovej chorobe a dystrofiách čapíkov) alebo oboch. Mnohé IRD začínajú v detstve alebo v ranom dospelosti a do stredného veku postupujú až k slepote v zmysle zákona. Konkrétny gén a varianta určujú rýchlosť progresie, vzorec straty zorného poľa a – čoraz častejšie – oprávnenosť na génovo-špecifické terapie a klinické štúdie.
Voretigene neparvovec (Luxturna), génová terapia na báze AAV dodávajúca funkčný gén RPE65, bola v roku 2017 schválená FDA na liečbu biallelickej retinálnej dystrofie s potvrdenou mutáciou génu RPE65 – ide o prvú génovú terapiu schválenú FDA na liečbu akejkoľvek dedičnej choroby. Luxturna obnovuje orientačné videnie u pacientov s dostatočným množstvom životaschopných sietnicových buniek. Od roku 2017 sa portfólio génových terapií pre IRD výrazne rozšírilo: prebiehajú klinické štúdie pre RPGR (X-viazaná RP), CNGA3/CNGB3 (achromatopsia), RS1 (X-viazaná retinoschíza), CHM (choroiderémia), MERTK, RLBP1 a ďalšie. Molekulárna diagnostika identifikujúca konkrétny kauzálny gén je nevyhnutnou podmienkou pre všetky génové terapie – bez nej nemajú pacienti prístup k týmto liečbám zachraňujúcim zrak.
Gén RPGR ORF15 – najčastejšia príčina pigmentovej retinopatie viazanej na chromozóm X – obsahuje oblasť s vysokým obsahom purínov a vysokou mierou repetitívnosti, ktorú štandardné sekvenovanie s krátkymi čítaniami často nedokáže správne zmapovať. Celogenómové sekvenovanie (WGS) v kombinácii s vhodnými bioinformatickými metódami umožňuje vyriešiť tento technicky náročný lokus.
IRD spôsobuje viac ako 280 génov. Panelové testovanie pokrýva 50 až 100 z nich. Varianty v hlbokých intrónoch a štrukturálne prestavby – ktoré panelové testy nezachytia – tvoria 10 až 15 % doteraz nevyriešených prípadov IRD. Celogenómové sekvenovanie (WGS) poskytuje komplexný obraz genetického profilu.
Na to, aby bol pacient vhodný na génovú terapiu, je potrebná potvrdená molekulárna diagnóza – a čas na liečbu sa skracuje, keďže fotoreceptory odumierajú
Všetky génové terapie IRD vyžadujú potvrdenú molekulárnu diagnózu konkrétneho génu, ktorý ochorenie spôsobuje. Liečba liekom Luxturna vyžaduje biallelické varianty génu RPE65. Klinické štúdie génovej terapie RPGR vyžadujú potvrdené patogénne varianty génu RPGR. Okrem splnenia kritérií vhodnosti vyžaduje väčšina génových terapií dostatočný počet životaschopných sietnicových buniek – akonáhle dôjde k úplnej degenerácii fotoreceptorov, génová terapia už nedokáže zrak obnoviť. Každý rok oneskorenia molekulárnej diagnózy je rokom pokračujúcej straty fotoreceptorov, čo zužuje časové okno pre génovú terapiu. WGS vykonané v ranom štádiu ochorenia maximalizuje čas dostupný pre génovú terapiu.
10–15 % prípadov IRD, ktoré sa nepodarilo vyriešiť pomocou panelového testovania, sa vyrieši pomocou WGS – prostredníctvom hlbokých intronových variácií a štrukturálnych prestavieb
Štandardné genové panely pre IRD testujú 50 až 100 známych génov, hodnotia však len kódujúce exóny a susedné miesta šplhania. Prehliadajú sa hlboké intronové varianty, ktoré vytvárajú kryptické exóny (zdokumentované v génoch ABCA4, CEP290, USH2A a ďalších), rozsiahle štrukturálne prestavby (inverzie, komplexné delécie) a varianty v novo identifikovaných génoch IRD. Viaceré štúdie preukazujú, že WGS vyrieši 10 – 15 % prípadov IRD, ktoré zostali nevyriešené po panelovom testovaní, a identifikuje molekulárnu diagnózu, ktorá otvára dvere k génovo špecifickým klinickým štúdiám a novým terapiám.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o dedičnú dystrofiu sietnice alebo iné ochorenia, či už zriedkavé, alebo bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
