Angelmanov syndróm – závažné neurovývojové ochorenie spôsobené štyrmi rôznymi genetickými mechanizmami, ktoré si vyžaduje identifikáciu molekulárneho podtypu, keďže klinické štúdie génovej terapie umožňujú, aby sa presné genotypizovanie stalo priamo terapeutickým nástrojom.
Sekvenovanie celého genómu umožňuje súčasne charakterizovať všetky štyri molekulárne mechanizmy Angelmanovho syndrómu – varianty génu UBE3A, delécie v oblasti 15q11–q13, otcovskú uniparentálnu disómiu a defekty imprintingových centier – v ére rozvíjajúcich sa presných terapií.
Angelmanov syndróm
Angelmanov syndróm (AS) je závažná porucha neurovývinu, ktorá sa vyznačuje mentálnym postihnutím, absenciou reči, záchvatmi, ataxiou, mikrocefáliou, charakteristickými črtami tváre a výrazne veselým, spoločenským správaním s častým úsmevom a smiechom. Postihuje približne 1 z 12 000 až 20 000 ľudí. Toto ochorenie je spôsobené stratou funkcie materskej kópie génu UBE3A na chromozóme 15q11–q13, ktorý kóduje E3 ubikvitín ligázu. UBE3A podlieha genómovému imprintingu v neurónoch – exprimuje sa iba materská kópia, zatiaľ čo otcovská kópia je potlačená nekódujúcim antisense transkriptom (UBE3A-ATS). Strata materskej kópie UBE3A preto eliminuje expresiu proteínu UBE3A v neurónoch.
Angelmanov syndróm vzniká prostredníctvom štyroch odlišných genetických mechanizmov, z ktorých každý má iné riziko opakovaného výskytu a dôsledky pre liečbu: (1) Rozsiahle materské delécie v oblasti 15q11-q13 – najčastejšia príčina, ktorá predstavuje približne 70–75 % prípadov, zistiteľná pomocou chromozómového mikroarrayu alebo analýzy variácií počtu kópií; (2) Otcovská uniparentálna disómia (UPD) chromozómu 15 – dve otcovské kópie a žiadna materská kópia, čo predstavuje približne 7 % prípadov, zistiteľné analýzou metylácie; (3) Defekty imprintingového centra — mikrodelécie alebo epigenetické chyby ovplyvňujúce imprintingovú kontrolnú oblasť, ktoré predstavujú približne 3 % prípadov; (4) Varianty sekvencie UBE3A — patogénne intragénové varianty v UBE3A, ktoré predstavujú približne 10–15 % prípadov a sú detekovateľné sekvenovaním génu. Približne 10 % klinicky diagnostikovaných prípadov AS zostáva molekulárne nevyriešených.
Liečebné možnosti pri Angelmanovom syndróme sa zásadným spôsobom zmenili vďaka novým terapiám založeným na antisense oligonukleotidoch (ASO), ktorých cieľom je potlačiť transkripciu otcovského génu UBE3A-ATS, čím sa odblokuje expresia otcovského génu UBE3A a obnoví sa hladina proteínu UBE3A v neurónoch. V súčasnosti prebieha viacero klinických štúdií (vrátane GTX-102 a ďalších) alebo už boli zverejnené ich predbežné výsledky. Tieto terapie fungujú na princípe aktivácie potlačenej otcovskej alely UBE3A, a preto vyžadujú, aby bola otcovská kópia UBE3A intaktná – sú relevantné len pre pacientov, u ktorých strata materskej funkcie nie je sprevádzaná stratou otcovskej alely (t. j. delécie, UPD a defekty imprintingu, nie varianty sekvencie UBE3A, kde je otcovská kópia stále potlačená, ale intaktná). Poznanie molekulárneho mechanizmu je nevyhnutné pre zaradenie do štúdie.
Štyri mechanizmy vzniku Angelmanovho syndrómu sa líšia v riziku opakovaného výskytu: delécie a varianty génu UBE3A môžu mať familiárny charakter; UPD má nízke riziko opakovaného výskytu; mikrodelécie v centre imprintingu sa môžu opakovať až v 50 % prípadov. Presná molekulárna klasifikácia je rozhodujúca pre genetické poradenstvo.
Diagnostika Angelmanovho syndrómu si vyžaduje viacero vyšetrení – analýzu metylácie, chromozómový mikroarray a sekvenovanie génu UBE3A. Sekvenovanie celého genómu v rámci jedného vyšetrenia zohľadňuje všetky štyri molekulárne mechanizmy, vrátane variácií v počte kópií, porúch imprintingu a variácií v sekvencii génu UBE3A.
Postupné diagnostické postupy zahŕňajúce viacero vyšetrení spomaľujú liečbu pri ochoreniach, pri ktorých je čas rozhodujúci
Súčasná štandardná diagnostická prax pri podozrení na Angelmanov syndróm zahŕňa postupnú sériu testov: najskôr PCR špecifickú na metyláciu alebo MLPA (detekuje delécie, UPD a poruchy imprintingu), v prípade abnormálnej metylácie nasleduje chromozómový mikroarray a ak je výsledok metylačného vyšetrenia normálny, nasleduje sekvenovanie génu UBE3A. Každý krok si vyžaduje dodatočný čas, dodatočné vzorky a dodatočné náklady. Priemerná doba do stanovenia diagnózy Angelmanovho syndrómu je približne 3 roky od nástupu príznakov – ide o oneskorenie, počas ktorého rodiny žijú bez odpovedí a, čo je kritické, predtým, ako by sa mohli potenciálne začať nové liečby. Sekvenovanie celého genómu hodnotí všetky štyri molekulárne mechanizmy súčasne.
Na to, aby bol pacient vhodný na ASO terapiu, je potrebné zistiť, aký mechanizmus ochorenie spôsobil
GTX-102 a podobné antisense oligonukleotidy zamerané na UBE3A-ATS pôsobia tak, že odblokujú expresiu otcovskej alely UBE3A. Aby sa tým obnovila funkcia UBE3A v neurónoch, musí byť otcovská alela UBE3A prítomná a nepoškodená. Pacienti s rozsiahlymi deléciami 15q11-q13 – ktorým úplne chýba otcovská alela UBE3A – nie sú kandidátmi na túto terapiu založenú na tomto mechanizme. Pacienti s variantmi sekvencie UBE3A majú intaktnú otcovskú alelu UBE3A, ktorú by bolo možné potenciálne odblokovať. Stanovenie presného molekulárneho mechanizmu – delécia vs. UPD vs. defekt imprintingu vs. variant UBE3A – je preto predpokladom pre zaradenie do klinickej štúdie a výber budúcej schválenej terapie.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o Angelmanov syndróm alebo iné ochorenia, vzácne aj bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
