Dravetov syndróm — porucha funkcie génu SCN1A spôsobujúca ťažkú epilepsiu s raným nástupom, pri ktorej najčastejšie predpisované antiepileptiká stav zhoršujú.
Sekvenovanie celého genómu zachytáva kompletnú sekvenciu génu SCN1A, čím odhaľuje mozaikové a hlboké intronové varianty, ktoré spôsobujú Dravetov syndróm u pacientov s nevyriešenou genetickou diagnózou, a identifikuje farmakogenomické kontraindikácie, ktoré určujú, ktoré lieky možno bezpečne používať a ktoré nie.
Dravetov syndróm
Dravetov syndróm (DS) – v minulosti známy ako ťažká myoklonická epilepsia v dojčenskom veku (SMEI) – je závažná vývojová a epileptická encefalopatia, ktorá sa prejavuje v prvom roku života, zvyčajne u dovtedy zdravého dojčaťa. Toto ochorenie sa vyznačuje dlhotrvajúcimi febrilnými a afebrilnými záchvatmi (často klonickými alebo hemiklonickými), následnými polymorfnými typmi záchvatov (myoklonickými, absenčnými, fokálnymi) a progresívnym spomalením vývoja, ktoré začína v druhom roku života. Dravetov syndróm má prevalenciu v populácii približne 1 z 15 000 – 22 000 narodených detí a predstavuje približne 3 – 8 % epilepsií s nástupom v prvých troch rokoch života.
Patogénne alebo pravdepodobne patogénne varianty génu SCN1A sa zistili u približne 70 – 85 % pacientov spĺňajúcich klinické diagnostické kritériá Dravetovho syndrómu. Gén SCN1A kóduje alfa-podjednotku Nav1.1 napäťovo riadených sodíkových kanálov, ktorá je kľúčová pre funkciu inhibičných interneurónov. Ztráta funkcie narúša aktivitu GABAergických interneurónov, čo vedie k disinhibícii kôry a hyperexcitabilite. Približne 95 % patogénnych variantov SCN1A pri Dravetovom syndróme je de novo (nie je zdedených od rodiča). Medzi typy patogénnych variantov patria trunkčné varianty (nonsense, frameshift – približne 40 %), varianty miesta šplhania a missense varianty (približne 40 %); veľké delécie alebo duplikácie tvoria približne 2–3 % a na ich detekciu je potrebná analýza variácií počtu kópií.
Genotyp SCN1A má priame farmakogenomické dôsledky, ktoré môžu mať život ohrozujúci charakter. Antiepileptiká blokujúce sodíkové kanály – vrátane lamotrigínu, karbamazepínu, oxkarbazepínu, fenytoínu a vigabatrínu – zhoršujú kontrolu záchvatov a môžu u pacientov s pozitívnym genotypom SCN1A vyvolať epileptickú encefalopatiu tým, že ďalej znižujú funkciu Nav1.1 v inhibičných interneurónoch. Táto kontraindikácia platí bez ohľadu na konkrétny typ variantu. Liečby s overenou účinnosťou pri Dravetovom syndróme zahŕňajú valproát, klobazam, topiramát, stiripentol a (u vhodných pacientov) fenfluramín a kanabidiol (Epidiolex). Nevyriešená alebo nesprávne stanovená diagnóza znamená, že v kritickom období, keď výber liekov najviac ovplyvňuje dlhodobý vývojový výsledok, môžu byť predpísané nesprávne lieky.
Približne 15 – 30 % pacientov s klinickou diagnózou Dravetovho syndrómu vykazuje pri štandardnom panelovom testovaní negatívny výsledok na gén SCN1A. Časť z nich je nositeľom hlbokých intronových, mozaikových alebo štrukturálnych variácií génu SCN1A, ktoré je možné zistiť pomocou sekvenovania celého genómu.
Štandardné testy na epilepsiu detekujú variácie kódujúceho génu SCN1A. Nezachytávajú však mozaikové mutácie, hlboké intronové variácie šplhania a rozsiahle štrukturálne prestavby, ktoré predstavujú klinicky významnú časť prípadov Dravetovho syndrómu s negatívnym výsledkom na SCN1A.
Varianty génu SCN1A vyžadujú takú hĺbku a šírku sekvenovania, akú panely nedokážu poskytnúť
Somatický mozaicizmus – pri ktorom sa patogénna varianta génu SCN1A vyskytuje len v časti buniek – vysvetľuje časť klinických prípadov Dravetovho syndrómu s negatívnymi výsledkami panelového testovania. Varianty s mozaikovým charakterom s frekvenciou alely 10–30 % môžu byť pri štandardnom panelovom sekvenovaní prehliadnuté, keďže jeho klinická citlivosť je optimalizovaná pre heterozygotné varianty v zárodočnej línii s podielom alely okolo 50 %. Štúdie využívajúce hlboké sekvenovanie celého genómu identifikovali mozaikové varianty SCN1A u 4–8 % pacientov s Dravetovým syndrómom s negatívnymi výsledkami panelu. Hluboké intronové varianty SCN1A, ktoré vytvárajú kryptické miesta šplhania, predstavujú ďalšiu kategóriu patogénnych variantov, ktoré nie sú viditeľné v paneli. Obe vyžadujú šírku a hĺbku sekvenovania celého genómu na spoľahlivú detekciu.
Výsledok testu na gén SCN1A určuje, ktoré lieky proti záchvatom je možné bezpečne predpísať
Pri Dravetovom syndróme nie je výber liekovej triedy otázkou optimalizácie, ale bezpečnosti. Blokátory sodíkových kanálov sú kontraindikované pri stratovej mutácii génu SCN1A a bolo preukázané, že vyvolávajú zhoršenie záchvatov, epileptický stav a v niektorých prípadoch akútne zhoršenie encefalopatie. Viacero sérií prípadov dokumentovalo pacientov s Dravetovým syndrómom, u ktorých došlo k podstatnému zhoršeniu stavu po začatí liečby lamotrigínom alebo karbamazepínom pred stanovením genetickej diagnózy. Potvrdenie patogénnej varianty SCN1A poskytuje praktický genetický základ pre vyhnutie sa blokátorom sodíkových kanálov a začatie liečby založenej na dôkazoch špecifickej pre DS – rozhodnutie, ktoré výrazne ovplyvňuje záťaž záchvatmi a vývojovú trajektóriu.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o Dravetov syndróm alebo iné ochorenia, vzácne aj bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
