Reakcia na tamoxifén — varianty génu CYP2D6, ktoré určujú, či sa z najčastejšie predpisovanej endokrinnej liečby rakoviny prsníka vytvorí jej aktívny metabolit, alebo či zostane neúčinným prekurzorom.
Sekvenovanie celého genómu poskytuje kompletný diplotyp CYP2D6, ktorý je potrebný na predpisovanie tamoxifénu na základe CPIC – ide o informáciu, ktorá určuje, či by pacientka s rakovinou prsníka mala užívať tamoxifén alebo inhibítor aromatázy.
Reakcia na tamoxifén — CYP2D6
Tamoxifén je selektívny modulátor estrogénových receptorov (SERM), ktorý sa používa ako adjuvantná endokrinná terapia pri rakovine prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+) – najčastejšom podtype rakoviny prsníka. Tamoxifén je prekurzor, ktorý vyžaduje metabolickú aktiváciu, primárne prostredníctvom CYP2D6, na vytvorenie endoxifénu (4-hydroxy-N-desmethyltamoxifénu), aktívneho metabolitu zodpovedného za väčšinu antiestrogénnej aktivity tamoxifénu. Endoxifen má približne 100-násobne vyššiu antiestrogénnu účinnosť ako materská látka tamoxifen. Stav metabolizátora CYP2D6 priamo určuje plazmatické koncentrácie endoxifenu – a tým aj terapeutickú účinnosť tamoxifenu.
Pacienti s pomalým metabolizmom CYP2D6 (PM), ktorí sú nositeľmi dvoch alel s funkčnou stratou, dosahujú koncentrácie endoxifénu podstatne nižšie ako terapeutický prah (približne 5,9 ng/ml). Viacero rozsiahlych štúdií – vrátane štúdie BIG 1-98, sekundárnych analýz ATAC a údajov zo štúdie ABCSG 8 – preukázalo, že u pacientiek s PM CYP2D6 užívajúcich tamoxifén je miera recidívy rakoviny prsníka vyššia v porovnaní s pacientkami s rozsiahlym metabolizmom užívajúcimi tamoxifén alebo v porovnaní s pacientkami s PM CYP2D6, ktoré prešli na inhibítory aromatázy. Strední metabolizátori (IM), ktorí nesú jednu alelu so stratou funkcie, dosahujú stredné hladiny endoxifénu a majú menšie, ale merateľné zvýšenie rizika recidívy.
Usmernenie CPIC úrovne A pre CYP2D6 a tamoxifén odporúča prispôsobiť predpisovanie na základe fenotypu metabolizmu: u pacientov s rozsiahlym a ultrarýchlym metabolizmom možno použiť štandardné dávkovanie tamoxifénu; u pacientov so stredným metabolizmom možno zvážiť vyššie dávky tamoxifénu (40 mg) na dosiahnutie terapeutických hladín endoxifénu alebo alternatívnu endokrinnú liečbu; a pacienti so slabým metabolizmom by mali dostávať alternatívne endokrinné liečivo – zvyčajne inhibítor aromatázy u žien po menopauze alebo inhibítor aromatázy s ovariálnou supresiou u žien pred menopauzou. Ide o jedno z najvplyvnejších farmakogenomických rozhodnutí v onkológii, keďže adjuvantná terapia tamoxifénom sa zvyčajne predpisuje na 5–10 rokov.
Genotypizácia CYP2D6 pred začatím 5- až 10-ročnej adjuvantnej liečby tamoxifénom určuje, či liek dosiahne terapeutické hladiny endoxifenu – toto rozhodnutie má priamy vplyv na riziko recidívy rakoviny prsníka.
Rozhodnutie o liečbe na obdobie 5 až 10 rokov si vyžaduje kompletný genotyp CYP2D6 – nie len výsledok obmedzeného panelu
Adjuvantná liečba tamoxifénom sa predpisuje na 5 až 10 rokov. Pacientka s pomalým metabolizmom CYP2D6, ktorá užíva tamoxifén počas celého tohto obdobia, podstupuje desať rokov subterapeutickej endokrinnej liečby – čo výrazne zvyšuje riziko recidívy rakoviny prsníka v porovnaní s tým, čo by poskytol inhibítor aromatázy. Štandardné farmakogenomické panely v mieste poskytovania zdravotnej starostlivosti testujú obmedzený súbor variantov CYP2D6 a nemusia spoľahlivo detekovať delécie (*5) alebo duplikácie génov, ktoré definujú fenotyp kompletného metabolizéra. Komplexný diplotyp CYP2D6 získaný sekvenovaním celého genómu – vrátane analýzy počtu kópií – poskytuje definitívny výsledok, ktorý si vyžaduje rozhodnutie o desaťročnej liečbe.
Inhibítory CYP2D6 predpísané súčasne menia osoby s normálnym metabolizmom na osoby s funkčne zníženým metabolizmom
Silné inhibítory CYP2D6 – vrátane paroxetínu a fluoxetínu, ktoré sa bežne predpisujú spolu s tamoxifénom na liečbu návalov tepla a depresie – menia pacientov s normálnym metabolizmom CYP2D6 na fenotypových slabých metabolizátorov prostredníctvom inhibície enzýmu. Táto lieková interakcia je dobre zdokumentovaná a viedla k vydaniu odporúčaní proti súčasnému predpisovaniu silných inhibítorov CYP2D6 s tamoxifénom. Interakcia je však najnebezpečnejšia u pacientov s intermediárnym metabolizmom CYP2D6 — pacientov, ktorí majú len marginálne dostatočnú aktivitu CYP2D6, ktorú súbežne predpísaný inhibítor zníži pod terapeutickú hranicu. Poznanie základného diplotypu CYP2D6 umožňuje identifikovať pacientov, ktorí sú vystavení najvyššiemu riziku tejto interakcie, a pomáha pri výbere alternatívnych liekov na zvládanie vedľajších účinkov tamoxifénu.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – v oblasti reakcie na tamoxifén – CYP2D6 a iných ochorení, či už ide o vzácne alebo bežné ochorenia. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
