Deficit pyruvátkinázy – najčastejšia porucha glykolytických enzýmov spôsobujúca chronickú hemolytickú anémiu, pre ktorú je teraz k dispozícii prvá liečba modifikujúca priebeh ochorenia schválená FDA (mitapivat, 2022), pričom genotyp PKLR určuje odpoveď na liečbu.
Sekvenovanie celého genómu identifikuje všetky varianty génu PKLR – čím sa zistí, či liek mitapivat (Pyrukynd) aktivuje konkrétnu mutovanú formu enzýmu pyruvátkinázy u daného pacienta, alebo či daná varianta produkuje proteín, ktorého funkciu nie je možné farmakologicky obnoviť.
Dedičná hemolytická anémia – deficit glukózo-6-fosfát-izomerázy a deficit pyruvátkinázy
Deficit pyruvátkinázy (PKD) je najčastejšia porucha glykolytických enzýmov spôsobujúca dedičnú nesferocytovú hemolytickú anémiu (HNSHA), ktorá postihuje približne 1 z 20 000 ľudí na celom svete. Je spôsobená autozomálne recesívnymi patogénnymi variantmi v géne PKLR (chromozóm 1q22), ktorý kóduje izoformu pyruvátkinázy pre pečeň a červené krvinky. Deficit PK narúša glykolytickú produkciu ATP v zrelých červených krvinkách (ktoré nemajú mitochondrie a sú na energiu úplne závislé od glykolýzy), čo spôsobuje chronickú extravaskulárnu hemolýzu s anémiou, retikulocytózou, žltačkou, splenomegáliou a žlčovými kameňmi.
Klinická závažnosť sa výrazne líši – od úplne kompenzovanej hemolýzy (normálna hladina hemoglobínu udržiavaná zvýšenou produkciou retikulocytov) až po ťažkú anémiu závislú na transfúziách, ktorá si vyžaduje pravidelné transfúzie červených krviniek už od raného detstva. V najzávažnejších formách sa vyskytuje hydrops fetalis. Preťaženie železom je hlavnou dlhodobou komplikáciou, ktorá sa vyvíja u pacientov závislých aj nezávislých na transfúziách v dôsledku nevhodného vstrebávania železa v čreve spôsobeného chronickou hemolýzou a neefektívnou erytropoézou. Splenektómia čiastočne zmierňuje anémiu, ale nevylieči ju a so sebou nesie celoživotné riziko infekcie.
Liečivo mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) bolo v roku 2022 schválené FDA na liečbu hemolytickej anémie u dospelých s PKD – ide o prvú liečbu ovplyvňujúcu priebeh ochorenia v prípade akejkoľvek glykolytickej enzymopatie. Mitapivat je perorálny alosterický aktivátor pyruvátkinázy, ktorý sa viaže na tetramer PK a stabilizuje ho, čím zvyšuje katalytickú aktivitu mutovaného enzýmu. Liečba zvyšuje hladinu hemoglobínu, znižuje markery hemolýzy a u pacientov závislých na transfúziách môže znížiť alebo eliminovať potrebu transfúzií. Reakcia na mitapivat však závisí od konkrétneho genotypu PKLR – varianty, ktoré neprodukujú žiadny proteín (nulové alely), nemožno farmakologicky aktivovať. Na plánovanie liečby je potrebné molekulárne genotypovanie PKLR.
Mitapivat môže aktivovať iba tie varianty PK, ktoré produkujú štrukturálne intaktný, ale funkčne narušený enzým. Varianty PKLR typu null (neprodukujúce žiadny proteín) na liek nereagujú. Genotyp určuje, či má liek molekulárny cieľ, na ktorý môže pôsobiť.
PKD sa v minulosti liečila výlučne splenektómiou a transfúznou podporou. Mitapivat túto situáciu mení – na určenie vhodnosti liečby je však potrebné molekulárne genotypizovanie PKLR, aby sa zistilo, či je možné konkrétnu variantu farmakologicky liečiť.
Reakčná schopnosť mitapivatu závisí od toho, či varianta génu PKLR kóduje aktivovateľný enzým – túto predpoveď umožňuje molekulárne genotypovanie
Varianty PKLR s missense mutáciou, ktoré produkujú štrukturálne intaktný, ale kineticky narušený enzým pyruvátkinázy, sú kandidátmi na aktiváciu liekom mitapivat – tento liek stabilizuje tetramer PK a čiastočne obnovuje katalytickú účinnosť. Naopak, varianty PKLR s nonsense, frameshift alebo splice mutáciou, ktoré neprodukujú žiadny stabilný proteín, nie je možné farmakologicky zachrániť. Pacienti homozygotní pre nulové alely sú predpokladaní ako nereagujúci, zatiaľ čo pacienti kompozitne heterozygotní pre missense a nulovú alelu majú stredný potenciál reakcie (jedna alela môže byť aktivovaná). Tento vzťah medzi genotypom a reakciou je klinicky overený a priamo určuje plán liečby.
Prebytok železa pri PKD sa vyvíja aj bez transfúzií – molekulárna diagnostika vedie k proaktívnemu monitorovaniu hladiny železa
Na rozdiel od talasémie, kde je nadmerné nahromadenie železa spôsobené predovšetkým transfúziami, u pacientov s PKD dochádza k nadmernému nahromadeniu železa v dôsledku zvýšeného vstrebávania železa v čreve, ktoré je sprostredkované potlačením hepcidínu. U pacientov s PKD, ktorí nie sú závislí od transfúzií, môže bez proaktívneho monitorovania a chelátovej terapie dôjsť k významnému ukladaniu železa v pečeni a nakoniec k cirhóze. Molekulárna diagnóza PKD – na rozdiel od nejasnej diagnózy „chronickej hemolytickej anémie“ – zaručuje, že pacient bude zaradený do vhodných protokolov sledovania hladiny železa (pravidelné meranie feritínu, MRI pečene T2*) a v prípade indikácie bude podstupovať chelátovú liečbu.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – v oblasti hereditárnej hemolytickej anémie – deficitu glukózo-6-fosfátizomerázy a deficitu pyruvátkinázy, ako aj iných ochorení, či už ide o vzácne alebo bežné ochorenia. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
