Akútna intermitentná porfýria – závažné epizódy brušnej bolesti spôsobené variantmi génu HMBS. Genetické potvrdenie odstraňuje diagnostickú neistotu a určuje lieky a spúšťače, ktorým sa treba po celý život vyhýbať.
Sekvenovanie celého genómu identifikuje varianty génu HMBS, ktoré určujú náchylnosť na akútnu intermitentnú porfýriu – čo umožňuje skríning nositeľov a individuálne predchádzanie spúšťačom.
Akútna intermitentná porfýria (AIP)
Akútna intermitentná porfýria (AIP) je zriedkavé autozomálne dominantné ochorenie biosyntézy hemov, ktoré sa vyznačuje akútnymi neuroviscerálnymi záchvatmi vyvolanými určitými liekmi, hormonálnymi zmenami, hladovaním, stresom alebo ochorením. Prevalencia je približne 1 z 75 000, hoci presná prevalencia je neistá kvôli nedostatočnej diagnostike. Akútne záchvaty sa prejavujú silnou bolesťou brucha (často kolikovou), nevoľnosťou, vracaním, zápchou, tachykardiou, hypertenziou a neuropsychiatrickými príznakmi, vrátane zmätenosti, úzkosti, depresie a psychózy. Záchvaty môžu prejsť do nebezpečných komplikácií, vrátane respiračného zlyhania v dôsledku postihnutia neuromuskulárneho systému. Penetrancia je pozoruhodne nízka: klinické záchvaty sa vyvinú len u približne 0,5–1 % nositeľov variantu HMBS v zárodočnej línii; v známych rodinách s predchádzajúcimi prípadmi sa pozoruje približne 20 % penetrancia. Záchvaty sú po ich prvom výskyte opakované, pričom stres, menštruácia, pôst alebo liečba môžu vyvolávať recidívy po celé desaťročia. Mnohí nositelia nikdy neprejavia príznaky a zostávajú bez symptómov. Ochorenie bolo opísané ako „malý napodobiteľ“, pretože akútny priebeh môže napodobňovať akútny brušný syndróm, psychiatrickú krízu, záchvat alebo iné lekárske stavy vyžadujúce urgentnú pomoc.
Gén HMBS kóduje hydroxymetylbilánsyntázu (porfobilinogéndeaminázu), tretí enzým v biosyntetickom reťazci hemu. Katalyzuje kondenzáciu štyroch molekúl porfobilinogénu (PBG) na hydroxymetylbilán (HMB), čo je kľúčový krok v syntéze hemu. Varianty HMBS so stratou funkcie spôsobujú zníženú enzymatickú aktivitu, čo umožňuje akumuláciu medziproduktov v predchádzajúcej fáze dráhy (kyselina δ-aminolevulínová, ALA, a porfobilinogén, PBG), ktoré sú neurotoxické. Zvýšené hladiny ALA a PBG v moči sú diagnostickým znakom akútnej porfýrie. Bolo identifikovaných viac ako 400 variantov HMBS, vrátane nonsensových, missense a mutácií v mieste šplhania, ktoré spôsobujú rôzny stupeň deficitu enzýmu. U asymptomatických nositeľov (väčšina) sú hladiny enzýmu dostatočné na prevenciu záchvatu, pokiaľ nie je vyvolaný faktormi, ktoré zvyšujú dopyt po heme (napr. lieky, ktoré indukujú enzýmy cytochrómu P450, čo vedie k zvýšenému dopytu po kofaktore heme).
Identifikácia patogénnej varianty génu HMBS má zásadný vplyv na životný štýl a bezpečnosť liečby. Potvrdení nositelia AIP sa musia vyhýbať „porfyrinogénnym“ liekom, medzi ktoré patria barbituráty (fenobarbitón, pentobarbital), sulfonamidy, perorálne antikoncepčné prostriedky (hoci niektoré hormónovo špecifické typy môžu byť bezpečnejšie), NSAID a mnohé ďalšie; komplexné zoznamy liekov sú k dispozícii na stránkach porphyria.org a debrisoquine.org. Nositelia musia dodržiavať primeraný príjem kalórií (pôst je spúšťačom), zvládnuť stres a absolvovať školenie o rozpoznávaní záchvatov. Akútne záchvaty sa liečia intravenóznym podaním dextrózy alebo heminu (hematínu), pričom druhý menovaný je vysoko účinný pri potláčaní ALA syntázy a ukončení záchvatov. Givosiran (Givlaari), liek na báze RNA interferencie zameraný na ALAS1 (enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy hemov), bol schválený v roku 2019 a v štúdiách fázy 3 znižuje ročnú frekvenciu záchvatov z 12,5 na 3,2 záchvatov ročne, čo predstavuje významný terapeutický pokrok. U žien si hormonálna liečba počas tehotenstva a menopauzy vyžaduje starostlivé plánovanie.
Diagnostika porfýrie je náročná, pretože akútne záchvaty sú zriedkavé a nepredvídateľné. Väčšina nositeľov génu HMBS je bez príznakov a nikdy u nich nebola stanovená diagnóza.
Väčšina nositeľov variantov HMBS zostáva bez príznakov a bez diagnózy
Klinické záchvaty sa vyskytujú len u približne 0,5–1 % nositeľov variácií génu HMBS v zárodočnej línii; v rodinách so známymi prípadmi sa pozoruje približne 20-percentná penetrancia. Mnohé skríningové panely na porfýriu sa zameriavajú na najčastejšie variácie a môžu prehliadnuť vzácne mutácie génu HMBS. Diagnóza sa zvyčajne stanovuje meraním hladín PBG a ALA v moči počas akútneho záchvatu alebo bezprostredne po ňom (hladiny sa medzi záchvatmi normalizujú, čo sťažuje retrospektívnu diagnostiku). Testovanie nositeľov je užitočné pre presymptomatických členov rodiny, nie je však rutinné. Sekvenovanie celého genómu zachytáva všetky varianty HMBS, čo umožňuje komplexné skríningové vyšetrenie nositeľov v rodinách so známym AIP alebo u jedincov s nevysvetliteľnými akútnymi neuroviscerálnymi záchvatmi.
Genotyp HMBS umožňuje celoživotné vyhýbanie sa spúšťačom a prevenciu záchvatov
Potvrdení nositelia AIP sa musia trvalo vyhýbať liekom vyvolávajúcim porfyríniu (barbituráty, sulfonamidy, NSAID a mnohé ďalšie), dodržiavať primeraný príjem kalórií, zvládnuť stres a absolvovať školenie o rozpoznávaní záchvatov. Genetická diagnóza umožňuje kaskádové skríningové vyšetrenie príbuzných prvého stupňa, čím sa identifikujú nositelia, ktorým je možné poskytnúť poradenstvo ohľadom spúšťačov a vyhýbania sa liekom ešte predtým, ako dôjde k záchvatu. Genotyp HMBS, zdokumentovaný v zdravotnej dokumentácii a oznámený pacientovi, zabraňuje život ohrozujúcim reakciám na lieky a slúži ako vodítko pre personalizované stratégie prevencie záchvatov. Givosiran (Givlaari), schválený pre AIP, znižuje ročnú frekvenciu záchvatov z 12,5 na 3,2 záchvatov ročne a ponúka novú nádej pre pacientov s častými záchvatmi. Včasná identifikácia prostredníctvom genetického skríningu umožňuje prevenciu namiesto krízového riadenia.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o akútnu intermitentnú porfýriu (AIP) alebo iné ochorenia, či už zriedkavé, alebo bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
