Familiárny melanóm — strata funkcie génu CDKN2A, ktorá so sebou nesie 60–90 % celoživotné riziko melanómu a zvýšené riziko rakoviny pankreasu; tento stav sa často považuje skôr za výskyt rakoviny v rodine než za dedičný syndróm.
Sekvenovanie celého genómu zachytáva celý gén CDKN2A – ktorý prostredníctvom alternatívnych čítacích rámcov kóduje dva odlišné tumor-supresorové gény (p16/INK4a a p14/ARF) – a identifikuje všetky varianty vrátane prestavieb, ktoré štandardné panelové sekvenovanie nezachytí.
Familiárny melanóm — CDKN2A
Syndróm familiárnych atypických mnohopočetných znamienok a melanómu (FAMMM) je autozomálne dominantný syndróm predispozície na rakovinu, ktorý je najčastejšie spôsobený patogénnymi variantmi v géne CDKN2A na chromozóme 9p21.3. Gén CDKN2A kóduje dva odlišné proteíny potláčajúce nádory prostredníctvom alternatívnych čítacích rámcov: p16/INK4a (kódovaný exónmi 1α, 2 a 3), ktorý inhibuje CDK4/6 a zabraňuje progresii bunkového cyklu, a p14/ARF (kódovaný exónmi 1β, 2 a 3), ktorý stabilizuje p53. Patogénne varianty v géne CDKN2A predstavujú približne 20–40 % rodín s 3 alebo viac prípadmi melanómu a vyskytujú sa u významnej časti jedincov s viacerými primárnymi melanómami. Patogénne varianty CDK4 spôsobujú takmer identický klinický syndróm u menšiny prípadov familiárneho melanómu.
Celoživotné riziko melanómu u nositeľov patogénnych variantov génu CDKN2A sa pohybuje v rozmedzí približne 28–67 % v regiónoch s nízkou incidenciou až po 58–92 % v regiónoch s vysokou expozíciou UV žiareniu (najmä v Austrálii). Medián veku pri prvom diagnostikovaní melanómu u nositeľov génu CDKN2A je výrazne nižší ako v bežnej populácii, pričom počas celého života nositeľov sa vyskytuje vysoký počet viacnásobných primárnych melanómov. Nositelia CDKN2A čelia tiež podstatne zvýšenému riziku rakoviny pankreasu – odhadovanému na 11–17 % počas života – najmä ak sa v rodinnej anamnéze vyskytuje rakovina pankreasu. Nositelia s variantmi špecifickými pre p14/ARF (ovplyvňujúcimi iba exón 1β) môžu mať izolovanú predispozíciu na rakovinu pankreasu bez rizika melanómu.
Napriek dramatickému celoživotnému riziku melanómu je familiárny melanóm výrazne poddiagnostikovaný. V ambulanciách primárnej starostlivosti a dermatologických ambulanciách sa často stretávajú s pacientmi, ktorí majú viacerých príbuzných prvého stupňa s melanómom, pričom im je vysvetľované, že ide o „nešťastnú rodinnú anamnézu“, alebo im sú jednoducho poskytnuté všeobecné rady týkajúce sa ochrany pred slnkom bez odporúčania na testovanie zárodočných génov. Usmernenia NCCN pre melanóm odporúčajú genetické vyšetrenie u osôb s tromi alebo viacerými invazívnymi melanómami v jednej rodine, viacerými primárnymi melanómami u jednej osoby alebo v rodine s jedným alebo viacerými melanómami a jedným prípadom rakoviny pankreasu. Potvrdení nositelia génu CDKN2A vyžadujú ročné vyšetrenie kože celého tela, polročné dermatoskopické vyšetrenie a sledovanie pankreasu – štruktúrovaný protokol, ktorého implementácia si vyžaduje molekulárne potvrdenie.
Gén CDKN2A kóduje dva proteíny prostredníctvom alternatívnych čítacích rámcov. Varianty exónu 1β ovplyvňujú iba proteín p14/ARF, čo vedie k predispozícii na rakovinu pankreasu bez zvýšeného rizika melanómu. Varianty exónu 1α a exónov 2–3 ovplyvňujú proteín p16/INK4a a zvyčajne spôsobujú zvýšené riziko vzniku melanómu aj rakoviny pankreasu.
Štandardné panely na melanóm využívajú obmedzené metódy sekvenovania génu CDKN2A, ktoré nezachytávajú rozsiahle prestavby ani varianty s alternatívnym čítacím rámcom. Sekvenovanie celého genómu umožňuje určiť kompletnú štruktúru génu CDKN2A vrátane čítacích rámcov p16/INK4a aj p14/ARF.
Dva proteíny, dva čítacie rámce – štandardné sekvenovanie exónov nemusí oba správne vyhodnotiť
Gén CDKN2A je výnimočný tým, že kóduje dva proteíny potláčajúce nádory z jedného genómového lokusu prostredníctvom alternatívnych prvých exónov: exón 1α (pre p16/INK4a) a exón 1β (pre p14/ARF). Štandardné panely na dedičné formy rakoviny zvyčajne sekvenujú kódujúce exóny génu CDKN2A v čítacom rámci p16/INK4a. Varianty, ktoré špecificky ovplyvňujú čítací rámec p14/ARF – najmä v exóne 1β – môžu byť prehliadnuté, ak dizajn panelu výslovne nezahŕňa tento alternatívny prvý exón. Takéto varianty spôsobujú predispozíciu na rakovinu pankreasu, ktorá môže byť prehliadnutá pri dizajne panelu zameranom na melanóm. Sekvenovanie celého genómu pokrýva kompletný lokus 9p21 CDKN2A vrátane oboch alternatívnych prvých exónov a kompletnej regulačnej oblasti.
Riziko rakoviny pankreasu v rodinách s mutáciou génu CDKN2A si vyžaduje špecializované sledovanie, ktoré štandardné sledovanie melanómu nezahŕňa
Nositelia génu CDKN2A identifikovaní na základe výskytu melanómu v rodine nemusia byť informovaní o svojom súbežnom 11–17 % riziku rakoviny pankreasu, ak nie sú výslovne upozornení na tento dvojitý fenotyp. Súčasné usmernenia pre nositeľov CDKN2A s rodinnou anamnézou zodpovedajúcou riziku rakoviny pankreasu odporúčajú každoročné sledovanie pankreasu od veku 40–45 rokov pomocou endoskopického ultrazvuku alebo MRI/MRCP – rovnaké sledovanie, aké sa odporúča pre nositeľov rizika rakoviny pankreasu BRCA2 a ATM. Tento protokol sledovania pankreasu sa iniciuje len vtedy, ak je stanovená diagnóza CDKN2A a klinický tím si je vedomý dvojitého rizika rakoviny. Sekvenovanie celého genómu identifikuje patogénne varianty CDKN2A v kontexte komplexného posúdenia rizika rakoviny.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o familiárny melanóm (CDKN2A) alebo iné ochorenia, vzácne aj bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
