Reakcia na kodeín a opioidy — varianty génu CYP2D6, ktoré metabolizujú kodeín na morfín v rozsahu od nuly až po nebezpečne vysoké hodnoty; v dôsledku úmrtí detí u pacientov s ultrarýchlym metabolizmom vydala FDA varovanie v čiernom rámčeku.
Sekvenovanie celého genómu poskytuje kompletný diplotyp génu CYP2D6 – vrátane prípadov duplikácie génu, ktoré vedú k statusu ultrarýchleho metabolizéra – pre všetky opioidy, ktoré sú substrátmi CYP2D6: kodeín, tramadol, hydrokodón a oxykodón.
Reakcia na kodeín a opioidy — CYP2D6
Kodeín je prekurzor, ktorý vyžaduje metabolickú aktiváciu enzýmom CYP2D6 cytochrómu P450 na vytvorenie svojho aktívneho analgetického metabolitu, morfínu. Podiel kodeínu premeneného na morfín – a tým aj analgetický účinok a riziko toxicity – priamo závisí od metabolického typu CYP2D6. CYP2D6 je jedným z najpolymorfnejších ľudských génov s viac ako 100 pomenovanými alelami, ktoré produkujú spektrum fenotypov metabolizátorov od úplnej absencie enzýmovej aktivity (slabí metabolizátori) až po dramaticky zosilnenú aktivitu (ultrarýchli metabolizátori nesúci zdvojené alebo znásobené funkčné kópie génu).
Pacienti s ultrarýchlym metabolizmom CYP2D6 (UM) – ktorí majú 3 alebo viac funkčných kópií génu CYP2D6 – premieňajú kodeín na morfín nadpriemernou rýchlosťou, čím dosahujú plazmatické hladiny morfínu zodpovedajúce výrazne vyšším dávkam. To predstavuje život ohrozujúce riziko respiračnej depresie, najmä u detí. FDA vydala v roku 2013 varovanie typu „black box“ týkajúce sa kodeínu a následne kontraindikovala jeho používanie u všetkých detí mladších ako 12 rokov a u dojčiacich žien po tom, čo bolo viacero úmrtí detí pripísaných ultrarýchlemu metabolizmu CYP2D6. Pacienti s nízkou metabolizáciou CYP2D6 (PM) nesú dve alely so stratou funkcie a z kodeínu nemajú v podstate žiadny analgetický úžitok – títo pacienti nepociťujú úľavu od bolesti pri štandardných dávkach a môžu byť nesprávne označení za „hľadajúcich drogy“, keď hlásia neúčinnosť lieku.
CYP2D6 tiež sprostredkováva metabolizmus tramadolu (aktivovaného na O-desmetyltramadol), hydrokodónu (aktivovaného na hydromorfón) a oxykodónu (čiastočne metabolizovaného prostredníctvom CYP2D6). Usmernenie CPIC úrovne A pre kodeín a CYP2D6 odporúča alternatívne analgetiká pre ultra-rýchlych aj pomalých metabolizátorov — čím sa z predpisovania kodeínu vylučujú extrémy spektra metabolizátorov. Frekvencia UM sa podstatne líši podľa pôvodu: približne 1–2 % Severoevropanov, 3–4 % Afroameričanov a 10–20 % alebo viac v niektorých populáciách severnej Afriky a Stredného východu má ultra-rýchle genotypy.
Podiel osôb s ultrarýchlym metabolizmom CYP2D6 dosahuje v populáciách severnej Afriky a Blízkeho východu 10 až 20 % – tento zistenie má priamy vplyv na bezpečnosť predpisovania kodeínu v týchto komunitách.
Štatút ultrarýchleho metabolizéra CYP2D6 vyplýva z udalostí duplikácie génov, ktoré štandardné panely založené na SNP a väčšina farmakogenomických testov nedokážu spoľahlivo zistiť. Kompletná analýza počtu kópií CYP2D6 si vyžaduje sekvenovanie na úrovni genómu.
Duplikácia génov – varianta, ktorá je smrteľná – si na jej odhalenie vyžaduje analýzu počtu kópií na úrovni genómu
Stav ultrarýchleho metabolizéra CYP2D6 najčastejšie vyplýva z duplikácie génu alebo multiplikácie, pri ktorej jedinec zdedí 3, 4 alebo viac kópií funkčnej alely CYP2D6. Štandardné farmakogenomické panely založené na genotypizácii SNP dokážu identifikovať hlavné alely so stratou funkcie (*3, *4, *5, *6), majú však obmedzenú a premenlivú schopnosť detekovať duplikácie génov. Viaceré validačné štúdie zdokumentovali pacientov klasifikovaných panelmi SNP ako „normálni metabolizátori“, u ktorých sa následne zistilo, že sú nositeľmi duplikácií génu CYP2D6 – ultra-rýchli metabolizátori, ktorým by bol predpísaný kodeín na základe nesprávneho predpokladu normálneho metabolizmu. Sekvenovanie celého genómu poskytuje identifikáciu variantov aj analýzu počtu kópií v lokuse CYP2D6.
Jeden výsledok genómového testu platí na celý život pre kodeín, tramadol, hydrokodón a všetky lieky, ktoré sú substrátmi CYP2D6
CYP2D6 metabolizuje nielen kodeín a tramadol, ale aj širokú škálu liekov z viacerých liekových tried – antidepresíva (fluoxetín, paroxetín, venlafaxín), antipsychotiká (haloperidol, risperidón), betablokátory (metoprolol), antiemetiká (ondansetron) a tamoxifén. Kompletný diplotyp CYP2D6 získaný sekvenovaním celého genómu poskytuje praktické informácie o predpisovaní všetkých týchto liekov súčasne a natrvalo. Výsledok sa vygeneruje jednorazovo a platí pre každé budúce predpísanie lieku, ktorý je substrátom CYP2D6 – ide o farmakogenomický prínos na celý život.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – v oblasti reakcie na kodeín a opioidy – CYP2D6 a ďalších ochorení, či už ide o vzácne alebo bežné ochorenia. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
