Náchylnosť na malígnu hypertermiu – tichá genetická vlastnosť, ktorá je úplne neškodná, kým jediné vystavenie nevhodnému anestetiku nespustí na operačnej sále potenciálne smrteľnú hypermetabolickú krízu.
Gény RYR1 a CACNA1S sú uvedené na zozname povinných sekundárnych nálezov ACMG SF v3.2. Sekvenovanie celého genómu umožňuje identifikovať náchylnosť na malígnu hypertermiu – čím sa dá predísť anestetickej kríze ešte pred začatím operácie.
Náchylnosť na malígnu hypertermiu
Náchylnosť na malígnu hypertermiu (MHS) je farmakogenomická porucha, pri ktorej patogénne varianty v génoch RYR1 (ryanodínový receptor 1) alebo CACNA1S (alfa-1 podjednotka napäťovo citlivého vápnikového kanála typu L) spôsobujú abnormálnu reguláciu vápnika v sarkoplazmatickom retikule kostrového svalstva. MHS je za normálnych podmienok klinicky bezpríznaková, ale stáva sa život ohrozujúcou, keď sú náchylné osoby vystavené spúšťacím látkam — prchavým inhalačným anestetikám (halotán, izoflurán, sevoflurán, desflurán) alebo sukcinylcholínu (depolarizujúce neuromuskulárne blokujúce činidlo). Výskyt MH krízy sa odhaduje na 1 z 10 000 až 1 z 50 000 expozícií anestetikom; náchylnosť (MHS) je častejšia, odhaduje sa na 1 z 2 000–3 000.
Počas krízy zléčnej hypertermie spôsobuje nekontrolované uvoľňovanie vápnika zo skeletových svalov hypermetabolický stav s rýchlo stúpajúcou teplotou (>40 °C), ťažkou metabolickou acidózou, hyperkapniou, svalovou rigiditou, rabdomyolýzou a kardiovaskulárnou nestabilitou. Bez okamžitej liečby dantrolénom sodným (špecifickým antidotumom MH) presahuje mortalita 70 %; pri rýchlom podaní dantrolénu a podpornom ošetrení klesla mortalita na približne 1–2 %. Napriek tomuto zlepšeniu zostáva MH hlavnou príčinou úmrtí pri anestézii, ktorým sa dá predísť — v Spojených štátoch dochádza ročne k približne 150 úmrtiam u nerozpoznaných náchylných pacientov.
Patogénne varianty génu RYR1 predstavujú približne 70–80 % rodín s náchylnosťou na MH; varianty génu CACNA1S predstavujú približne 1 %. U značnej časti rodín s klinickou náchylnosťou na MH (potvrdenou testom na kontraktúru s kofeínom a halotánom) sa nedá identifikovať žiadna patogénna varianta, pretože bolo opísaných stovky variantov génu RYR1 a u mnohých z nich neboli získané dostatočné dôkazy na zaradenie do patogénnej klasifikácie ACMG. Gény RYR1 aj CACNA1S sú zahrnuté v zozname sekundárnych nálezov ACMG SF v3.2 – varianty v týchto génoch, ktoré boli náhodne objavené počas sekvenovania genómu, sa musia hlásiť, čo odzrkadľuje život zachraňujúci charakter predoperačnej identifikácie. Náchylnosť na MH je tiež spojená s určitými myopatiami (King-Denboroughov syndróm, centrálna jadrová choroba) spôsobenými variantmi RYR1.
Ochorenie s centrálnym jadrom a ochorenie s viacerými minijadrami – spôsobené rovnakými variantmi génu RYR1 – sú spojené s náchylnosťou na MH. U pacientov s týmito myopatiami by sa malo predpokladať, že sú náchylní na MH bez ohľadu na výsledky genetického testovania.
RYR1 je rozsiahly gén pozostávajúci zo 106 exónov, ktorý vykazuje stovky variantov – z ktorých mnohé neboli potvrdené testovaním kontraktúry. Sekvenovanie celého genómu odhalí všetky varianty génov RYR1 a CACNA1S a v súlade s odporúčaním ACMG SF v3.2 sa tieto výsledky uvádzajú v analýze genómu.
Zistenie variantu náchylnosti na MH pred prvým chirurgickým zákrokom zabráni kríze, ktorá nemá žiadne predanestézne varovné príznaky
Jedinci náchylní na malígnu hypertermiu vyzerajú a cítia sa úplne normálne. Nemajú žiadne príznaky, žiadnu anamnézu ani abnormálne laboratórne nálezy až do momentu, kedy im je podané spúšťacie anestetikum. Prvým klinickým prejavom MH je často samotná kríza – na operačnej sále alebo na pooperačnej izbe po indukcii anestézie. Akonáhle kríza začne, je potrebné stanoviť diagnózu klinicky a do niekoľkých minút podať dantrolén, aby sa predišlo úmrtiu. Predbežná identifikácia náchylnosti – prostredníctvom sekvenovania celého genómu génov RYR1 a CACNA1S – umožňuje anesteziológovi použiť protokoly anestézie bez spúšťacích látok ešte pred akoukoľvek expozíciou, čím sa kríze úplne zabráni.
RYR1 s 106 exónmi si vyžaduje komplexnú analýzu génu – obmedzené panely detekujú iba bežné varianty
RYR1 je jedným z najväčších génov v ľudskom genóme s 106 kódujúcimi exónmi a bolo popísaných viac ako 400 variantov RYR1 spojených s MH. Cielené panely pre MH zvyčajne testujú podmnožinu variantov, ktoré boli validované koreláciou s testom kontrakcie vyvolanej kofeínom a halotánom – približne 48–50 variantov s presvedčivými dôkazmi. Zostávajúce stovky variantov RYR1 sa nachádzajú v šedej zóne klasifikácie. Sekvenovanie celého genómu sekvencuje všetkých 106 exónov RYR1 a kompletný gén CACNA1S, čím poskytuje maximálnu citlivosť v celom spektre variantov. Keď sa identifikuje známa patogénna varianta, výsledok priamo umožňuje preventívne plánovanie anestézie podľa MRC.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o náchylnosť na malígnu hypertermiu alebo iné ochorenia, vzácne aj bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
