Rettov syndróm – závažné neurovývojové ochorenie spôsobené stratou funkcie génu MECP2, pre ktoré je teraz k dispozícii liečba schválená FDA, vďaka ktorej sa definitívna molekulárna diagnóza stáva priamo terapeutickou.
Sekvenovanie celého genómu zachytáva celý gén MECP2 a identifikuje všetky typy variácií – vrátane rozsiahlych delécií a komplexných prestavieb, ktoré vysvetľujú 5–10 % klinicky diagnostikovaných prípadov Rettovho syndrómu, ktoré pri štandardných testoch vykazujú negatívny výsledok na MECP2.
Rettov syndróm
Rettov syndróm (RTT) je závažná neurovývojová porucha s dominantným dedičným prenosom viazaným na chromozóm X, spôsobená de novo patogénnymi variantmi v géne MECP2 (methyl-CpG binding protein 2) na chromozóme Xq28. Klasický RTT sa vyskytuje takmer výlučne u žien a postihuje približne 1 z 10 000 až 15 000 živonarodených dievčat. Po období zdanlivo normálneho vývoja počas prvých 6–18 mesiacov života prechádzajú postihnuté dievčatá charakteristickou fázou regresie so stratou nadobudnutých zručností rúk a hovoreného jazyka, vývojom stereotypných pohybov rúk (krútenie, tlieskanie, poklepávanie), abnormalitami chôdze a nadobudnutou mikrocefáliou. Po regresii nasleduje predĺžená fáza stabilizácie, počas ktorej sa niektoré zručnosti môžu čiastočne obnoviť.
Gén MECP2 kóduje proteín asociovaný s chromatinom, ktorý funguje ako transkripčný regulátor, viaže sa na metylované CpG-dinukleotidy a moduluje génovú expresiu v celom genóme. Patogénne varianty génu MECP2 narúšajú túto globálnu transkripčnú reguláciu, čo ovplyvňuje dozrievanie neurónov a synaptickú funkciu. Viac ako 95 % klasických prípadov Rettovho syndrómu je spôsobených de novo patogénnymi variantmi MECP2 – osem opakujúcich sa variantov (R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C) predstavuje približne 65–70 % všetkých prípadov. Veľké delécie zahŕňajúce jeden alebo viac exónov tvoria približne 8–10 % prípadov a na ich detekciu je potrebná analýza variácií počtu kópií. Približne 3–5 % pacientov spĺňajúcich revidované klinické kritériá pre RTT je MECP2-negatívnych, čo môže odrážať variácie v iných génoch (CDKL5, FOXG1) alebo variácie MECP2 v oblastiach, ktoré nie sú zachytené štandardným sekvenovaním.
Situácia v liečbe Rettovho syndrómu sa zásadným spôsobom zmenila po tom, čo americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) v roku 2023 schválil trofinetid (Daybue) – prvý liek špecificky schválený na liečbu RTT. Trofinetid je analóg tripeptidu IGF-1 glycín-prolín-glutamát (GPE), ktorý pôsobí proti neurozápalu a synaptickej dysfunkcii. Medzi ďalšie terapie v klinickom vývoji patrí génová náhradná terapia s využitím AAV vektorov, prístupy k reaktivácii MECP2 na neaktívnom X chromozóme u žien a modulátory nadväzujúcich signálnych dráh. Každá z týchto terapeutických stratégií vyžaduje potvrdenú molekulárnu diagnózu MECP2, čím sa definitívne genotypovanie stáva nielen diagnostickým, ale priamo umožňuje liečbu.
Atypické varianty Rettovho syndrómu – vrátane varianty so zachovanou rečou, varianty s včasnými záchvatmi (CDKL5) a vrodenej varianty (FOXG1) – rozširujú klinické spektrum. Sekvenovanie celého genómu umožňuje súčasné vyhodnotenie génov MECP2, CDKL5 a FOXG1.
Štandardné sekvenovanie génu MECP2 odhaľuje bodové mutácie v kódujúcich exónoch. Na odhalenie rozsiahlych delécií, komplexných prestavieb a hlbokých intronových variácií je potrebná analýza na úrovni genómu – tieto prípady tvoria 10–15 % geneticky potvrdených prípadov RTT.
Rozsiahle delécie génu MECP2 predstavujú 8 – 10 % prípadov Rettovho syndrómu a vyžadujú špecializovanú analýzu počtu kópií
Približne 8 – 10 % pacientov s klasickým Rettovým syndrómom má veľké delécie génu MECP2 – siahajúce od časti jedného exónu až po celý gén – namiesto bodových mutácií. Štandardné Sangerovo sekvenovanie kódujúcich exónov génu MECP2, ktoré sa v niektorých prípadoch stále používa ako test prvého stupňa, nedokáže tieto delécie zistiť. Aj genové panely založené na NGS môžu mať v závislosti od analytického postupu obmedzenú citlivosť na veľké delécie. Sekvenovanie celého genómu poskytuje simultánnu detekciu bodových mutácií a analýzu variácií počtu kópií v celom lokuse MECP2, čím v jedinom teste identifikuje ako bežné opakujúce sa mutácie, tak aj veľké štrukturálne variácie.
Prvá schválená liečba mení molekulárnu diagnostiku priamo na liečbu – nie je to už len informácia
Pred schválením lieku trofinetid americkou FDA v roku 2023 slúžilo genotypizovanie génu MECP2 predovšetkým na diagnostické a prognostické účely. V súčasnosti je potvrdená prítomnosť patogénnej varianty génu MECP2 nevyhnutnou podmienkou na začatie jedinej liečby schválenej FDA špecificky pre Rettov syndróm. Tým sa mení klinický výpočet molekulárneho testovania: negatívny výsledok MECP2 v štandardnom paneli – najmä v takom, ktorý nehodnotil veľké delécie alebo hlboké intronové varianty – už nie je len diagnostickým koncovým bodom, ale potenciálnou prekážkou prístupu k liečbe. Komplexná analýza MECP2, ktorá rieši všetky typy variantov, zabezpečuje, že žiadnemu pacientovi s liečiteľnou molekulárnou diagnózou nebude odmietnutá terapia kvôli medzere v testovaní.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so záujmovými skupinami pacientov akejkoľvek veľkosti – či už ide o Rettov syndróm alebo iné ochorenia, vzácne aj bežné. Podporujeme skupiny v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych záujmových skupín pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
