Toxicita 5-fluóruracilu — varianty génu DPYD, ktoré spôsobujú, že bežné dávky chemoterapie sa menia na život ohrozujúce predávkovania; Európska agentúra pre lieky teraz vyžaduje ich skríning pred začatím liečby.
Sekvenovanie celého genómu identifikuje všetky varianty génu DPYD – vrátane vzácnych alel, ktoré nie sú zahrnuté v štandardnom paneli so štyrmi variantmi – a poskytuje tak kompletný genotyp potrebný na prevenciu toxicity fluoropyrimidínov ešte pred podaním prvej dávky chemoterapie.
Toxicita 5-fluóruracilu — DPYD
5-fluóruracil (5-FU) a jeho perorálny prekurzor kapecitabín patria medzi najčastejšie predpisované chemoterapeutiká na celom svete a tvoria základ liečebných režimov pri rakovine hrubého čreva a konečníka, žalúdka, pankreasu, prsníka a hlavy a krku. Ročne podstupuje chemoterapiu na báze fluoropyrimidínov viac ako 2 milióny pacientov. Dihydropyrimidín dehydrogenáza (DPD), kódovaná génom DPYD, je zodpovedná za rýchlosť obmedzujúci krok v katabolizme fluoropyrimidínu — rozkladá viac ako 80 % podaného 5-FU. Pacienti s čiastočným alebo úplným deficitom DPD nedokážu odbúravať 5-FU normálnou rýchlosťou, čo má za následok predĺženú expozíciu hladinám cytotoxických liekov.
Deficit DPYD spôsobuje závažnú a potenciálne smrteľnú toxicitu fluoropyrimidínov, vrátane neutropénie 3. až 4. stupňa, závažnej mukozitídy, syndrómu rúk a nôh, hnačky a v najzávažnejších prípadoch sepsy, zlyhania viacerých orgánov a smrti. Približne 3 – 8 % všeobecnej populácie je nositeľom aspoň jednej varianty DPYD spojenej so zníženou aktivitou DPD. Úplný deficit DPD (homozygotný alebo zložený heterozygotný pre varianty so stratou funkcie) je zriedkavý (~0,1 %), ale pri liečbe fluoropyrimidínmi v štandardnej dávke má úmrtnosť presahujúcu 10 %. Štyri varianty DPYD predstavujú väčšinu klinicky významného deficitu DPD: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) a c.1236G>A/HapB3.
Európska agentúra pre lieky (EMA) stanovila povinnosť genotypizácie génu DPYD pred začatím liečby u všetkých pacientov, ktorí podstupujú chemoterapiu s použitím fluoropyrimidínov, s účinnosťou od roku 2020, pričom odporúča minimálne testovanie na vyššie uvedené štyri varianty s redukciou dávky o 25–50 % u heterozygotných nositeľov a vyhnutie sa fluoropyrimidínom v prípade úplného deficitu DPD. Usmernenia CPIC a DPWG (úroveň A) poskytujú podrobný preklad genotypu na fenotyp a odporúčania týkajúce sa dávkovania. Napriek klinickým dôkazom a regulačným požiadavkám zostáva implementácia testovania DPYD pred liečbou nejednotná – najmä v Spojených štátoch, kde sa odporúča, ale nie je všeobecne povinná.
Bolo zdokumentovaných viac ako 30 variantov génu DPYD so zníženou funkciou. Štandardný panel so štyrmi variantmi génu DPYD zachytáva približne 50 – 80 % klinicky významných deficitov DPD; u zvyšných prípadov ide o vzácne varianty, ktoré je možné zistiť len prostredníctvom kompletného sekvenovania génu.
Štandardné testy na mutácie génu DPYD zisťujú štyri varianty, ktoré vysvetľujú iba 50 – 80 % klinicky významných deficitov DPD. Vzácne varianty génu DPYD, ktoré spôsobujú závažnú toxicitu, sa vyskytujú v každej populácii a na ich zistenie je potrebné kompletné sekvenovanie génu.
Štandardný panel so štyrmi variantmi nezachytáva podstatnú časť pacientov s deficitom DPD
Viaceré štúdie zdokumentovali pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná toxicita spôsobená fluoropyrimidínmi napriek negatívnym výsledkom testov na štandardných paneloch so štyrmi variantmi génu DPYD. Holandská štúdia úmrtí súvisiacich s fluoropyrimidínmi zistila, že približne 30 – 50 % pacientov so smrteľnou toxicitou malo negatívne výsledky na štyri štandardné varianty – boli nositeľmi zriedkavých variantov génu DPYD, ktoré nie sú zahrnuté v štandardnom paneli. Bolo charakterizovaných viac ako 30 kódujúcich variantov DPYD so zníženou alebo chýbajúcou enzymatickou aktivitou; mnohé z nich sú špecifické pre určitú populáciu a vyskytujú sa v príliš nízkej frekvencii na to, aby boli zahrnuté do panelov s pevným obsahom, ale dostatočne vysokej na to, aby predstavovali významnú časť prípadov závažnej toxicity na úrovni populácie. Kompletné sekvenovanie DPYD prostredníctvom analýzy celého genómu zachytáva všetky tieto prípady.
Výsledok testu na DPYD je potrebné získať pred podaním prvej dávky chemoterapie – nie až po tom, čo sa prejavia vedľajšie účinky
Toxicita fluoropyrimidínov sa u pacientov s deficitom DPD zvyčajne prejaví už počas prvého cyklu liečby. Ak už došlo k závažnej toxicite, klinické poškodenia – neutropenická sepsa, závažná mukozitída, úmrtie v dôsledku toxicity – nie je možné zvrátiť znížením dávky v nasledujúcich cykloch. Genotypizácia DPYD pred liečbou umožňuje prospektívne úpravy dávky ešte pred expozíciou lieku. Pre nositeľov štyroch štandardných variantov CPIC odporúča zníženie dávky o 25–50 % s následným titrovaním dávky na základe znášanlivosti; u pacientov s úplným deficitom DPD sú fluoropyrimidíny úplne kontraindikované a je potrebné zvoliť alternatívne liečivá. Uvedenie kompletného genotypu DPYD do zdravotnej dokumentácie ešte pred začatím plánovania onkologickej liečby umožňuje prijímať tieto kritické rozhodnutia.
Vaša kompletná DNA (nie len jej časť)
Tradičné genetické testovanie sa zameriava len na úzke skupiny génov, pričom vynecháva väčšinu vášho genómu. My sekvenujeme váš kompletný genóm – každý gén a každú oblasť medzi génmi.
Komplexné analýzy a odborné správy
Prehľadné a s odpoveďami, na základe ktorých môžete vy a váš lekár konať. Nie je to súbor, ktorý treba interpretovať – viac ako 200 klinických správ, usporiadaných podľa kategórií.
Vaša skúška získava každým rokom na hodnote
Vaša DNA sa nemení, ale vývoj v oblasti genomiky sa zrýchľuje. Každý mesiac sa objavujú nové súvislosti medzi variantmi a chorobami. Tieto zistenia overujeme a vaše správy automaticky aktualizujeme. Váš test tak každým rokom získava na hodnote.
Výsledky, ktoré lekári dosahujú pri najzložitejších prípadoch.
Štyridsať rokov neistoty. Jeden test.
Pacient strávil desaťročia v britskom zdravotníckom systéme bez diagnózy. Údaje zo systému Dante, ktoré prijali klinické tímy NHS v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgowe, identifikovali Noonanov syndróm a variant génu RUNX1 spojený s leukémiou, ktorý dovtedy zostával nezistený. Po 40 rokoch konečne dostali odpoveď.
Celé prečítanie poskytuje ucelený obraz.
Pacient prišiel do Danteho kliniky, aby si dal vyšetriť periodickú paralýzu. Analýza celého genómu odhalila súbežný dedičný srdcový nález – Brugadov syndróm –, ktorý jeho lekár potvrdil pomocou EKG. Výsledok zároveň objasnil nevyriešenú anamnézu srdcových problémov u člena rodiny. Jeden test. Všetky odpovede v ňom.
Sekvenovanie prebehlo v roku 2019. Údaje boli spracované v roku 2021.
Jennifer si dala sekvencovať genóm u spoločnosti Dante dva roky predtým, ako jej diagnostikovali rakovinu prsníka. Keď začala liečba, údaje z farmakogenomiky spoločnosti Dante ukázali, že predpísaná chemoterapia by u nej mohla spôsobiť závažné nežiaduce účinky. Jej lekár zvolil alternatívu – a ona začala s účinnou liečbou hneď od prvého dňa.
Každá otázka týkajúca sa genetiky si zaslúži vyčerpávajúcu odpoveď.
Či už dnes hľadáte odpovede, alebo sa staráte o svoje zdravie s ohľadom na budúcnosť, kompletné zmapovanie vášho celého genómu je tým správnym východiskovým bodom.
Máte to v rodine. Teraz sa môžete dozvedieť, či to máte v génoch.
Váš genóm obsahuje zdedené varianty spojené so zdravotnými problémami, ako sú srdcové ochorenia, rakovina a neurologické ochorenia. Všetky ich analyzujeme – s dostatočnou klinickou hĺbkou, aby sme výsledkom dodali zmysel.
Zistiť viac →Keď tradičné laboratórne testy ukazujú, že ste v poriadku. A vy viete, že to tak nie je.
Štandardné diagnostické testy hľadajú odpovede na vopred stanovené otázky. My sekvenujeme vašu kompletnú DNA — vrátane častí, na ktorých kontrolu nebol žiadny test navrhnutý. Ak sa odpoveď nachádza vo vašom genóme, pomôžeme vám ju nájsť.
Zistiť viac →Vaša diagnóza môže byť správna. Váš liečebný plán však môže byť neúplný.
Vaše gény určujú, ktoré liečby majú najväčšiu šancu na úspech – a ktoré nie. Poskytujeme vášmu lekárovi nástroje a informácie potrebné na vypracovanie vášho liečebného plánu.
Zistiť viac →Chceš to vedieť skôr, než ťa k tomu niečo donúti.
Niektorí ľudia nečakajú na diagnózu ani na zistenie rodinných anamnéz, aby začali konať. Sekvenovanie celého genómu vám poskytne kompletný genetický obraz už teraz – vďaka čomu môžete vy a váš lekár prijímať informované rozhodnutia skôr, než sa situácia stane naliehavou.
Zistiť viac →DNA test ste už absolvovali. Tu je to, čo vám neprezradil.
Väčšina spotrebiteľských DNA testov analyzuje menej ako 0,1 % vášho genómu. My analyzujeme celý genóm.
Zistiť viac →Výsledky na klinickej úrovni. Vyhľadávané jednotlivcami, dôveryhodné pre lekárov pri riešení tých najzložitejších prípadov.
Test Dante Genome pomohol špecialistom v jednej z britských nemocníc akútnej starostlivosti identifikovať Noonanov syndróm a zriedkavú genetickú variantu spojenú s leukémiou, ktorá doteraz zostávala nezistená. Tento výsledok zmenil spôsob liečby pacienta.
Akreditované a publikované v
Časté otázky týkajúce sa sekvenovania celého genómu.
Aký je rozdiel medzi sekvenovaním celého genómu a cieleným genetickým testom?
Cielené genetické testy – vrátane štandardných panelov na dedičné formy rakoviny – analyzujú vopred stanovený zoznam známych variácií v konkrétnej skupine génov. Sú navrhnuté tak, aby identifikovali to, čo už vopred vedia, že majú hľadať. Sekvenovanie celého genómu analyzuje celý váš genóm: všetkých 6 miliárd bázových párov, každý gén, každú oblasť medzi génmi. Štúdia Mayo Clinic uverejnená v časopise JAMA Oncology zistila, že štandardné testovacie usmernenia prehliadli viac ako polovicu pacientov s dedičnými mutáciami spôsobujúcimi rakovinu. Test genómu nemá pevný zoznam.
Čo dostanem, keď budú výsledky hotové?
Váš Dante Genome poskytuje viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, usporiadaných podľa klinických kategórií – dedičné rakovinové ochorenia, srdcové ochorenia, zriedkavé ochorenia, farmakogenomika, nositeľstvo génov a ďalšie. Správy sú doručené do vášho zabezpečeného Genome Manageru a sú formátované pre priame klinické použitie. Vaše genómové údaje sú trvalo uchovávané a automaticky opätovne analyzované v súlade s pokrokom vo vede.
Čo sa stane, ak sa zistí klinicky významná varianta?
Ak sa zistí prítomnosť patogénnej alebo pravdepodobne patogénnej varianty, bude to vo vašej správe určenej pre lekára jasne označené spolu s klinickým kontextom, publikovanými dôkazmi a odporúčanými ďalšími krokmi. Odporúčame vám, aby ste akékoľvek klinicky významné zistenia konzultovali so svojím lekárom alebo genetickým poradcom, ktorí vám pomôžu pri rozhodovaní o sledovaní, znižovaní rizika alebo kaskádovom testovaní členov rodiny.
V čom sa to líši od spotrebiteľských testov DNA, ako sú 23andMe alebo AncestryDNA?
Spotrebiteľské DNA testy využívajú genotypizačné čipy, ktoré analyzujú menej ako 0,1 % vášho genómu – ide o malý vopred vybraný súbor bežných variácií. Sú optimalizované na určenie pôvodu a populačných charakteristík, nie na klinické genetické zistenia. Test Dante Genome sekvencuje 100 % vášho genómu s 30-násobným pokrytím, čo je rovnaký štandard používaný v klinickej diagnostike. Tieto dva testy nie sú porovnateľné z hľadiska rozsahu, metodiky ani klinickej využiteľnosti.
Za ako dlho sa dostavia výsledky a akým spôsobom sa poskytujú?
Vaša odberová súprava bude odoslaná do 48 hodín od objednávky. Akonáhle vaša vzorka dorazí do nášho laboratória s certifikáciou CLIA, sekvenovanie a analýza trvajú 6–8 týždňov. Výsledky sú bezpečne doručené do vášho Genome Manageru, kde máte prístup k svojim správam, môžete ich zdieľať so svojím lekárom a dostávať automatické aktualizácie, keď sa na základe vášho genómu potvrdia nové zistenia.
Spolupracujeme so združeniami na ochranu práv pacientov po celom svete.
Spoločnosť Dante Labs spolupracuje so združeniami pacientov akejkoľvek veľkosti – v súvislosti s toxickými účinkami 5-fluóruracilu, DPYD a ďalšími ochoreniami, či už ide o vzácne alebo bežné ochorenia. Podporujeme združenia v akejkoľvek krajine, vrátane virtuálnych združení pacientov.
Môžeme vám poskytnúť správy na mieru, skupinové zľavy a balíčky prispôsobené potrebám vašich členov. Kontaktujte nás prostredníctvom formulára a my sa vám ozveme do dvoch pracovných dní.
- Individuálne genomické správy pre vašich členov
- Skupinové zľavy a balíčky na mieru
- Akákoľvek krajina – vrátane virtuálnych skupín
- Zahrnuté zriedkavé aj bežné ochorenia
Správa prijatá.
Ozveme sa vám do 2 pracovných dní. Ak chcete kontaktovať priamo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovede na celý život.
Jedna súprava, doručená priamo k vám domov. Sekvenovanie celého vášho genómu podľa klinických štandardov používaných pri diagnostických rozhodnutiach. Viac ako 200 správ pripravených pre lekárov, doručených do vášho Genome Manageru za 6–8 týždňov – trvalých a aktualizovaných v súlade s pokrokom vedy.
Expedícia do 48 hodín · Výsledky za 6–8 týždňov
