Badania genetyczne dotyczące tysięcy chorób dziedzicznych.

Dziedziczne zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie i rodzinne zaburzenia lipidowe mają jedną kluczową cechę wspólną: można je zidentyfikować genetycznie, często jeszcze przed pojawieniem się objawów. Geny odpowiedzialne za te schorzenia — SCN5A, MYBPC3, KCNQ1, KCNH2, MYH7 i inne — zawierają warianty, które często umykają standardowym badaniom kardiologicznym, ponieważ badania te zazwyczaj obejmują jedynie wstępnie wybrany zestaw znanych wariantów, a nie pełną sekwencję genów.

Sekwencjonowanie całego genomu pozwala odczytać pełną sekwencję każdego genu sercowego, identyfikując całe spektrum znanych wariantów patogennych i prawdopodobnie patogennych. Ma to znaczenie, ponieważ genetyczne schorzenia układu sercowo-naczyniowego charakteryzują się efektem kaskadowym: potwierdzony wariant u jednego członka rodziny ma bezpośrednie, wymagające podjęcia działań konsekwencje dla wszystkich krewnych pierwszego stopnia – rodzeństwa, dzieci i rodziców. Wartość kliniczna tego odkrycia zwielokrotnia się w całej rodzinie.

W przypadku schorzeń takich jak kardiomiopatia przerostowa i zespół długiego odstępu QT wczesne rozpoznanie umożliwia monitorowanie stanu zdrowia, zmianę stylu życia, a w niektórych przypadkach leczenie profilaktyczne – zanim wystąpi zdarzenie sercowe, które zmusi do podjęcia takich działań.

APOE4 to najczęściej wyszukiwany neurologiczny marker genetyczny – i to z powodu, który większość ludzi rozumie bez potrzeby wyjaśniania. Osoby, które go szukają, często miały okazję obserwować rodzica lub dziadka cierpiącego na chorobę Alzheimera i chcą poznać swoje własne ryzyko, zanim pojawią się objawy. Nie jest to pytanie abstrakcyjne; ma ono charakter osobisty i pilny.

Znajomość własnego profilu genetycznego w zakresie chorób neurologicznych zmienia możliwości, jakie masz w okresie przed pojawieniem się jakichkolwiek objawów. Status nosiciela genu APOE4 ma wpływ na strategie monitorowania, decyzje dotyczące stylu życia oraz dostęp do programów profilaktycznych i badań klinicznych wymagających kwalifikacji genetycznej. W przypadku choroby Parkinsona warianty genów LRRK2 i GBA nie tylko pozwalają określić ryzyko — mają one coraz większe znaczenie w miarę jak terapie dostosowane do genotypu wchodzą w fazę badań klinicznych.

Oprócz tych dobrze znanych genów sekwencjonowanie całego genomu pozwala zidentyfikować warianty związane z neuropatiami dziedzicznymi, chorobą Huntingtona, zespołem łamliwego chromosomu X oraz rzadkimi schorzeniami neurologicznymi, których standardowe panele nie są w stanie wykryć. Pełny obraz genetyczny nie zmienia charakteru tych schorzeń, ale dostarcza Tobie i Twojemu lekarzowi informacji pozwalających na planowanie działań, a nie tylko reagowanie na nie.

Genetyczne zaburzenia metaboliczne należą do najczęściej nierozpoznanych schorzeń – nie dlatego, że występują rzadko, ale dlatego, że ich objawy pokrywają się z objawami schorzeń, na które przeprowadza się badania znacznie częściej. Szacuje się, że zespół Gilberta dotyka 8–10% populacji. Dziedziczna hemochromatoza jest najczęstszym zaburzeniem genetycznym wśród populacji pochodzenia północnoeuropejskiego. Warianty genu MTHFR, związane z metabolizmem kwasu foliowego i poziomem homocysteiny, generują ponad 200 000 wyszukiwań miesięcznie w samych Stanach Zjednoczonych.

Schemat jest zawsze ten sam: pacjenci cierpiący na zmęczenie, niewyjaśnioną żółtaczkę lub z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, które nie pasują do żadnej standardowej diagnozy. Lekarze pierwszego kontaktu, którzy bagatelizują objawy lub przypisują je stylowi życia. Badania, których wyniki plasują się na granicy normy, nie pozwalając jednak zidentyfikować przyczyny leżącej u ich podstaw. Są to właśnie przypadki, w których odpowiedź genetyczna natychmiast zmienia kierunek rozmowy klinicznej.

Sekwencjonowanie całego genomu pozwala odczytać pełną sekwencję każdego genu biorącego udział w procesach metabolicznych — a nie tylko najczęstsze warianty genów najczęściej badanych. W przypadku schorzeń takich jak hemochromatoza dokładne określenie genotypu HFE (homozygotyczny C282Y a heterozygotyczny złożony) decyduje o pilności leczenia, częstotliwości monitorowania oraz o tym, czy członkowie rodziny powinni zostać poddani badaniom.

Choroby autoimmunologiczne i zapalne zajmują często frustrującą pozycję pośrednią: istnieje wyraźny komponent genetyczny – gen HLA-DRB1 w reumatoidalnym zapaleniu stawów, gen NOD2 w chorobie Leśniowskiego-Crohna, geny HLA-DQ2 i DQ8 w celiakii – jednak u większości pacjentów diagnozę stawia się na podstawie obrazu klinicznego i metodą wykluczenia, bez potwierdzenia ich profilu genetycznego.

Ma to znaczenie z kilku powodów. W schorzeniach takich jak reumatoidalne zapalenie stawów podtyp genetyczny wpływa na reakcję na leczenie — pacjenci z określonymi profilami HLA różnie reagują na terapie biologiczne. W przypadku celiakii ujemny wynik badania HLA-DQ2/DQ8 praktycznie wyklucza tę chorobę. W przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna markery genetyczne pozwalają odróżnić chorobę Leśniowskiego-Crohna od wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, co ma różne implikacje terapeutyczne. Wynik badania genetycznego nie tylko potwierdza diagnozę — zmienia on również dalszy przebieg leczenia.

Mukowiscydoza i rdzeniowy zanik mięśni zostały uwzględnione w niniejszym opracowaniu, ponieważ najczęstszym pytaniem klinicznym jest kwestia statusu nosicielstwa: ustalenie, czy dana osoba jest nosicielem jednej kopii wariantu patogennego oraz czy partner również powinien poddać się badaniu przed podjęciem decyzji o założeniu rodziny. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala potwierdzić status nosicielstwa dzięki pełnemu pokryciu genów CFTR i SMN1 — nie jest to natomiast ukierunkowane badanie przesiewowe najczęstszych wariantów.