Toksyczność tiopurynowa — warianty genów TPMT i NUDT15, które powodują zagrażającą życiu niewydolność szpiku kostnego po podaniu azatiopryny, merkaptopuryny i tioguaniny w dawkach dobrze tolerowanych przez większość pacjentów.
Sekwencjonowanie całego genomu pozwala jednocześnie uzyskać pełny profil genotypowy genów TPMT i NUDT15 — dwóch genów, które łącznie odpowiadają za zdecydowaną większość przypadków ciężkiej toksyczności tiopurynowej, w tym za warianty genu NUDT15 odpowiedzialne za toksyczność u pacjentów z Azji Wschodniej, u których wynik badania TPMT jest prawidłowy.
Toksyczność tiopurynowa — TPMT i NUDT15
Tiopuryn — azatiopryna (Imuran), 6-merkaptopuryna (6-MP) i 6-tioguanina (6-TG) — to leki immunosupresyjne i cytotoksyczne szeroko stosowane w leczeniu nowotworów hematologicznych (ostrej białaczki limfoblastycznej), chorób zapalnych jelit, chorób autoimmunologicznych, po przeszczepach narządów oraz w terapii podtrzymującej w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Głównym ryzykiem toksyczności jest ciężka, potencjalnie śmiertelna mielosupresja — niewydolność szpiku kostnego prowadząca do zagrażającej życiu neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości. Za większość klinicznie istotnej toksyczności tiopuryny odpowiedzialne są dwa geny farmakogenetyczne: TPMT (tiopuryna S-metylotransferaza) i NUDT15 (nudiks hydrolaza 15).
Enzym TPMT dezaktywuje tiopuryny; niedostateczna aktywność TPMT powoduje gromadzenie się cytotoksycznych nukleotydów tioguaniny w stężeniach wywołujących ciężką mielosupresję. Około 10% populacji to osoby o pośrednim metabolizmie TPMT (heterozygoty pod względem wariantu powodującego utratę funkcji), a około 0,3% to osoby o słabym metabolizmie (homozygoty). Etykiety FDA dla azatiopryny i 6-MP zawierają wytyczne dotyczące badań TPMT. NUDT15 rozkłada trifosforan tioguaniny; warianty NUDT15 powodujące utratę funkcji podobnie prowadzą do gromadzenia się toksycznych metabolitów. Co istotne, warianty NUDT15 są powszechne w populacjach Azji Wschodniej, Azji Południowej i latynoskiej, ale rzadkie u osób pochodzenia europejskiego — co wyjaśnia obserwację, że u wielu pacjentów z Azji Wschodniej rozwija się ciężka toksyczność tiopurynowa pomimo prawidłowego genotypowania TPMT. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) jest najczęstszym wariantem patogennym.
CPIC przedstawia wytyczne poziomu A (najwyższy poziom dowodów) dotyczące zarówno genów TPMT, jak i NUDT15 w kontekście stosowania tiopuryny, zalecając zmniejszenie dawki u osób o pośrednim metabolizmie obu genów oraz terapię alternatywną lub znaczne zmniejszenie dawki u osób o słabym metabolizmie. Połączenie heterozygotyczności złożonej TPMT*3A, homozygotycznej utraty funkcji NUDT15 lub dowolnej kombinacji genotypów słabego metabolizatora TPMT i słabego metabolizatora NUDT15 stwarza najwyższe ryzyko toksyczności, zbliżające się do całkowitej niezdolności do tolerowania nawet bardzo niskich dawek tiopuryny. Jednoczesne badanie obu genów — co umożliwia sekwencjonowanie całego genomu — jest niezbędne, ponieważ pacjenci z normalnym genem TPMT mogą posiadać warianty genu NUDT15, które wyjaśniają występującą u nich toksyczność.
Warianty genu NUDT15 są odpowiedzialne za większość przypadków toksyczności tiopurynowej u pacjentów z Azji Wschodniej, Azji Południowej i pochodzenia latynoskiego, u których wynik badania TPMT jest prawidłowy. Badanie TPMT oparte na analizie jednego genu nie pozwala wykryć głównego czynnika powodującego toksyczność w tych populacjach.
Badania oparte wyłącznie na TPMT nie wykrywają genu NUDT15 — głównego genu odpowiedzialnego za toksyczność tiopuryny u pacjentów z Azji Wschodniej i Południowej. Wytyczne CPIC poziomu A wymagają uwzględnienia obu genów. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala na wykrycie obu genów w ramach jednego badania.
Badanie wyłącznie za pomocą testu TPMT nie pozwala wykryć czynnika odpowiedzialnego za toksyczność u pacjentów z Azji Wschodniej
TPMT*3A — najczęstszy allel powodujący utratę funkcji genu TPMT — występuje u około 5% Europejczyków, ale rzadziej niż u 1% populacji Azji Wschodniej. NUDT15*2 — najczęstszy allel powodujący utratę funkcji genu NUDT15 — występuje u około 8–14% populacji Azji Wschodniej, ale jest bardzo rzadki wśród Europejczyków. Istnieje wiele udokumentowanych przypadków pacjentów z Azji Wschodniej, u których wystąpiła ciężka mielosupresja wywołana tiopurynami po uzyskaniu prawidłowego wyniku testu TPMT, a następnie stwierdzono, że są oni słabymi metabolizatorami NUDT15. Dopóki testy NUDT15 nie zostały dodane do standardowych paneli farmakogenomicznych, nie istniało oparte na mechanizmach wyjaśnienie toksyczności u tych pacjentów. Sekwencjonowanie całego genomu rutynowo pozwala na identyfikację kompletnych diplotypów alleli gwiaździstych zarówno dla TPMT, jak i NUDT15.
Połączenie fenotypów — pośredni TPMT i pośredni NUDT15 — powoduje nieoczekiwanie poważne objawy toksyczne
W wytycznych CPIC zaznaczono, że pacjenci, u których stwierdzono pośredni metabolizm zarówno genu TPMT, jak i NUDT15 — co może wystąpić w każdej populacji — narażeni są na toksyczność porównywalną do tej obserwowanej u osób o słabym metabolizmie jednego z tych genów. To ryzyko synergicznej toksyczności można wykryć jedynie w przypadku jednoczesnego genotypowania obu genów. Pacjent, u którego stwierdzono „pośredni metabolizm TPMT — rozważyć zmniejszenie dawki”, ale nie został również przebadany pod kątem NUDT15, może otrzymać zbyt wysoką dawkę tiopuryny, jeśli jest również pośrednim metabolizatorem NUDT15. Sekwencjonowanie całego genomu zapewnia jednocześnie oba diplotypy, umożliwiając połączoną ocenę fenotypu, którą wyraźnie zaleca CPIC.
Cały Twój genom (a nie tylko jego fragment)
Tradycyjne badania genetyczne ograniczają się do niewielkich zestawów genów, pomijając większość genomu. My sekwencjonujemy cały genom — każdy gen i każdy region między genami.
Kompleksowe analizy i specjalistyczne raporty
Przejrzysta i zawierająca wskazówki, na podstawie których Ty i Twój lekarz możecie podjąć odpowiednie działania. To nie jest dokument wymagający interpretacji — ponad 200 raportów klinicznych, uporządkowanych według kategorii.
Z roku na rok Twoje badanie zyskuje na wartości
Twoje DNA pozostaje niezmienne, ale nauka o genomie rozwija się w zawrotnym tempie. Co miesiąc odkrywane są nowe powiązania między wariantami genetycznymi a chorobami. Weryfikujemy te wyniki i automatycznie aktualizujemy Twoje raporty. Twoje badanie z roku na rok zyskuje na wartości.
Wyniki, które lekarze osiągają w najtrudniejszych przypadkach.
Czterdzieści lat niepewności. Jeden test.
Pacjent spędził dziesiątki lat w brytyjskiej służbie zdrowia bez postawionej diagnozy. Dane z serwisu Dante, przyjęte przez zespoły kliniczne NHS w Queen Elizabeth University Hospital w Glasgow, pozwoliły zidentyfikować zespół Noonana oraz wariant genu RUNX1 związany z białaczką, który dotychczas pozostawał niewykryty. Po 40 latach w końcu otrzymali odpowiedź.
Pełna lektura pozwala uzyskać pełny obraz sytuacji.
Pacjent zgłosił się do Dante w celu zbadania przypadków okresowego porażenia. Analiza całego genomu pozwoliła wykryć współistniejące dziedziczne schorzenie serca – zespół Brugady – co lekarz potwierdził za pomocą EKG. Wynik ten wyjaśnił również niejasną historię chorób serca u jednego z członków rodziny. Jedno badanie. Wszystkie odpowiedzi w jednym miejscu.
Sekwencjonowanie przeprowadzono w 2019 roku. Dane przetworzono w 2021 roku.
Jennifer zleciła sekwencjonowanie swojego genomu w firmie Dante dwa lata przed rozpoznaniem raka piersi. Kiedy rozpoczęto leczenie, dane farmakogenomiczne firmy Dante wykazały, że przepisana jej chemioterapia spowoduje poważne skutki uboczne. Jej lekarz wybrał alternatywne rozwiązanie — dzięki czemu mogła rozpocząć skuteczne leczenie już od pierwszego dnia.
Każde pytanie dotyczące genetyki zasługuje na wyczerpującą odpowiedź.
Niezależnie od tego, czy szukasz odpowiedzi już dziś, czy też chcesz zadbać o swoje zdrowie na przyszłość, kompletny zapis całego genomu to jedyny punkt wyjścia.
To rodzinne. Teraz możesz sprawdzić, czy masz to w genach.
Twój genom zawiera odziedziczone warianty związane z chorobami, takimi jak schorzenia serca, nowotwory i choroby neurologiczne. Analizujemy je wszystkie — z uwzględnieniem aspektów klinicznych, aby nadać wynikom odpowiedni kontekst.
Dowiedz się więcej →Kiedy wyniki standardowych badań laboratoryjnych wskazują, że wszystko jest w porządku, a Ty wiesz, że tak nie jest.
Standardowe testy diagnostyczne sprawdzają z góry określony zestaw wyników. My sekwencjonujemy cały Twój genom — w tym fragmenty, których żaden test nie został zaprojektowany do badania. Jeśli odpowiedź znajduje się w Twoim genomie, pomożemy Ci ją znaleźć.
Dowiedz się więcej →Twoja diagnoza może być słuszna. Twój plan leczenia może być niekompletny.
To Twoje geny decydują o tym, które metody leczenia mają największe szanse powodzenia, a które nie. Dostarczamy Twojemu lekarzowi narzędzia i informacje niezbędne do opracowania planu leczenia.
Dowiedz się więcej →Chcesz to wiedzieć, zanim coś zmusi cię do zadania tego pytania.
Niektórzy nie czekają na diagnozę ani na wyniki badań dotyczących historii chorób w rodzinie, aby podjąć działania. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala uzyskać pełny obraz genetyczny już teraz — dzięki czemu Ty i Twój lekarz możecie podjąć świadomą decyzję, zanim sytuacja stanie się pilna.
Dowiedz się więcej →Zrobiłeś już test DNA. Oto, czego nie udało mu się ustalić.
Większość testów DNA dostępnych na rynku analizuje mniej niż 0,1% Twojego genomu. My analizujemy go w całości.
Dowiedz się więcej →Wyniki na poziomie klinicznym. Wybierane przez pacjentów, cieszące się zaufaniem lekarzy w najbardziej skomplikowanych przypadkach.
Test Dante Genome pomógł specjalistom z brytyjskiego szpitala ostrych przypadków w rozpoznaniu zespołu Noonana oraz rzadkiego wariantu genetycznego związanego z białaczką, który wcześniej pozostawał niewykryty. Wynik ten wpłynął na zmianę sposobu leczenia pacjenta.
Akredytowane przez i opublikowane w
Najczęściej zadawane pytania dotyczące sekwencjonowania całego genomu.
Jaka jest różnica między sekwencjonowaniem całego genomu a ukierunkowanym badaniem genetycznym?
Ukierunkowane badania genetyczne — w tym standardowe panele nowotworów dziedzicznych — analizują z góry określoną listę znanych wariantów w konkretnym zestawie genów. Są one zaprojektowane tak, aby wykrywać to, czego już się szuka. Sekwencjonowanie całego genomu obejmuje cały genom: wszystkie 6 miliardów par zasad, każdy gen oraz każdy odcinek między genami. Badanie Mayo Clinic opublikowane w czasopiśmie JAMA Oncology wykazało, że standardowe wytyczne dotyczące badań pomijały ponad połowę pacjentów z dziedzicznymi mutacjami nowotworowymi. Test genomowy nie posiada ustalonej listy.
Co otrzymam, gdy wyniki będą gotowe?
Usługa Dante Genome zapewnia ponad 200 gotowych do wykorzystania przez lekarzy raportów pogrupowanych według kategorii klinicznych — nowotwory dziedziczne, choroby serca, choroby rzadkie, farmakogenomika, status nosicielstwa i inne. Raporty są przesyłane do Twojego bezpiecznego konta Genome Manager i mają format umożliwiający bezpośrednie wykorzystanie w praktyce klinicznej. Twoje dane genomowe są przechowywane na stałe i automatycznie poddawane ponownej analizie w miarę postępu nauki.
Co się stanie, jeśli wykryje się wariant o znaczeniu klinicznym?
W przypadku wykrycia wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego zostanie on wyraźnie zaznaczony w raporcie przeznaczonym dla lekarza, zawierającym kontekst kliniczny, opublikowane dane naukowe oraz zalecane dalsze działania. Zalecamy przekazanie wszelkich istotnych klinicznie wyników lekarzowi lub doradcy genetycznemu, którzy mogą pomóc w podjęciu decyzji dotyczących monitorowania, ograniczania ryzyka lub badań kaskadowych u członków rodziny.
Czym różni się to od testów DNA dla konsumentów, takich jak 23andMe czy AncestryDNA?
W testach DNA dla konsumentów wykorzystuje się chipy do genotypowania, które odczytują mniej niż 0,1% genomu – niewielki, wstępnie wybrany zestaw powszechnych wariantów. Są one zoptymalizowane pod kątem pochodzenia i cech populacyjnych, a nie klinicznych wyników genetycznych. Test Dante Genome sekwencjonuje 100% genomu pacjenta z 30-krotnym pokryciem, co stanowi ten sam standard, jaki stosuje się w diagnostyce klinicznej. Oba testy nie są porównywalne pod względem zakresu, metodologii ani przydatności klinicznej.
Jak długo trzeba czekać na wyniki i w jaki sposób są one przekazywane?
Zestaw do pobrania próbek zostanie wysłany w ciągu 48 godzin od złożenia zamówienia. Po dostarczeniu próbki do naszego laboratorium posiadającego certyfikat CLIA sekwencjonowanie i analiza trwają od 6 do 8 tygodni. Wyniki są bezpiecznie przekazywane do Twojego konta Genome Manager, gdzie możesz przeglądać raporty, udostępniać je swojemu lekarzowi oraz otrzymywać automatyczne powiadomienia o nowych odkryciach, które zostały zweryfikowane w odniesieniu do Twojego genomu.
Współpracujemy z organizacjami wspierającymi pacjentów na całym świecie.
Dante Labs współpracuje z grupami wsparcia pacjentów każdej wielkości — zajmującymi się toksycznością tiopurynową (TPMT i NUDT15) oraz innymi schorzeniami, zarówno rzadkimi, jak i powszechnymi. Wspieramy grupy w każdym kraju, w tym wirtualne grupy wsparcia pacjentów.
Oferujemy spersonalizowane raporty, zniżki grupowe oraz pakiety dostosowane do potrzeb Państwa członków. Prosimy o kontakt za pośrednictwem formularza, a my odezwiemy się w ciągu dwóch dni roboczych.
- Indywidualne raporty genomowe dla Państwa członków
- Zniżki grupowe i pakiety dostosowane do indywidualnych potrzeb
- Każdy kraj — w tym grupy wirtualne
- Obejmuje zarówno rzadkie, jak i powszechne schorzenia
Otrzymałem wiadomość.
Skontaktujemy się z Państwem w ciągu 2 dni roboczych. Aby skontaktować się z nami bezpośrednio: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpowiedzi na całe życie.
Jeden zestaw, dostarczony prosto do Twojego domu. Sekwencjonowanie całego genomu zgodnie ze standardami klinicznymi stosowanymi przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych. Ponad 200 raportów gotowych do wykorzystania przez lekarzy, dostarczanych do Twojego menedżera genomu w ciągu 6–8 tygodni — na stałe i aktualizowanych wraz z postępem nauki.
Wysyłka w ciągu 48 godzin · Wyniki w ciągu 6–8 tygodni
