Toksyczność 5-fluorouracylu — warianty genu DPYD, które sprawiają, że standardowe dawki chemioterapii stają się zagrażającymi życiu przedawkowaniami; ich badanie przed rozpoczęciem leczenia stało się obecnie obowiązkowe zgodnie z wytycznymi Europejskiej Agencji Leków.
Sekwencjonowanie całego genomu pozwala zidentyfikować wszystkie warianty genu DPYD — w tym rzadkie allele wykraczające poza standardowy panel czterech wariantów — zapewniając kompletny genotyp niezbędny do zapobiegania toksyczności fluoropirymidyn przed podaniem pierwszej dawki chemioterapii.
Toksyczność 5-fluorouracylu — DPYD
5-fluorouracyl (5-FU) i jego doustny prolek – kapecytabina – należą do najczęściej przepisywanych środków chemioterapeutycznych na świecie, stanowiąc podstawę schematów leczenia nowotworów jelita grubego, żołądka, trzustki, piersi oraz głowy i szyi. Co roku ponad 2 miliony pacjentów poddaje się chemioterapii opartej na fluoropirymidynach. Dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPD), kodowana przez gen DPYD, odpowiada za etap ograniczający szybkość katabolizmu fluoropirymidyn — rozkłada ona ponad 80% podanego 5-FU. Pacjenci z częściowym lub całkowitym niedoborem DPD nie są w stanie wydalać 5-FU w normalnym tempie, co skutkuje przedłużoną ekspozycją na stężenia leku cytotoksycznego.
Niedobór DPYD powoduje ciężką i potencjalnie śmiertelną toksyczność związaną z fluoropirymidynami, obejmującą neutropenię 3. i 4. stopnia, ciężkie zapalenie błon śluzowych, zespół dłoniowo-podeszwowy, biegunkę, a w najcięższych przypadkach posocznicę, niewydolność wielonarządową i zgon. Około 3–8% populacji ogólnej jest nosicielami co najmniej jednego wariantu genu DPYD związanego ze zmniejszoną aktywnością DPD. Całkowity niedobór DPD (homozygotyczny lub złożony heterozygotyczny w przypadku wariantów powodujących utratę funkcji) występuje rzadko (~0,1%), ale wiąże się ze śmiertelnością przekraczającą 10% przy leczeniu fluoropirymidynami w standardowych dawkach. Cztery warianty DPYD odpowiadają za większość klinicznie istotnych niedoborów DPD: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) oraz c.1236G>A/HapB3.
Europejska Agencja Leków (EMA) wprowadziła od 2020 r. obowiązkowe genotypowanie DPYD przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów poddawanych chemioterapii fluoropirymidynami, zalecając co najmniej badanie pod kątem czterech wyżej wymienionych wariantów, zmniejszenie dawki o 25–50% w przypadku nosicieli heterozygotycznych oraz unikanie stosowania fluoropirymidyn w przypadku całkowitego niedoboru DPD. Wytyczne CPIC i DPWG (poziom A) zawierają szczegółowe informacje na temat powiązania genotypu z fenotypem oraz zalecenia dotyczące dawkowania. Pomimo dowodów klinicznych i wymogów regulacyjnych wdrażanie badań genotypowych DPYD przed rozpoczęciem leczenia pozostaje niejednolite — szczególnie w Stanach Zjednoczonych, gdzie jest to zalecane, ale nie jest powszechnie wymagane.
Odnotowano ponad 30 wariantów genu DPYD o obniżonej funkcji. Standardowy panel obejmujący cztery warianty genu DPYD pozwala wykryć około 50–80% klinicznie istotnych przypadków niedoboru DPD; pozostałe przypadki wynikają z rzadkich wariantów, które można wykryć jedynie poprzez pełne sekwencjonowanie genu.
Standardowe testy panelowe DPYD obejmują cztery warianty, które wyjaśniają jedynie 50–80% klinicznie istotnych przypadków niedoboru DPD. Rzadkie warianty genu DPYD powodujące poważne objawy toksyczne występują w każdej populacji, a ich wykrycie wymaga pełnego sekwencjonowania genu.
W standardowym panelu obejmującym cztery warianty pominięto znaczną część pacjentów z niedoborem DPD
W wielu badaniach odnotowano przypadki pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zatrucie fluoropirymidynami, mimo że wyniki badań standardowych paneli obejmujących cztery warianty genu DPYD były ujemne. W holenderskim badaniu dotyczącym zgonów związanych ze stosowaniem fluoropirymidyn stwierdzono, że około 30–50% pacjentów z zatruciem prowadzącym do zgonu miało ujemne wyniki w odniesieniu do czterech standardowych wariantów — byli oni nosicielami rzadkich wariantów genu DPYD, które nie zostały uwzględnione w standardowym panelu. Zidentyfikowano ponad 30 wariantów kodujących DPYD o zmniejszonej lub braku aktywności enzymatycznej; wiele z nich jest specyficznych dla danej populacji i występuje z częstotliwością zbyt niską, aby uwzględnić je w panelach o stałej zawartości, ale wystarczająco wysoką, aby stanowić znaczącą część przypadków ciężkiej toksyczności na poziomie populacji. Pełne sekwencjonowanie DPYD poprzez analizę całego genomu pozwala uchwycić wszystkie te warianty.
Wynik badania DPYD należy uzyskać przed podaniem pierwszej dawki chemioterapii — a nie dopiero po wystąpieniu objawów toksyczności
Toksyczność fluoro-pirymidyn u pacjentów z niedoborem DPD objawia się zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia. Po wystąpieniu ciężkiej toksyczności szkód klinicznych — posocznicy neutropenicznej, ciężkiego zapalenia błony śluzowej, zgonu z przyczyn toksycznych — nie da się odwrócić poprzez zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach. Genotypowanie DPYD przed rozpoczęciem leczenia umożliwia prospektywne dostosowanie dawki przed ekspozycją na lek. W przypadku nosicieli czterech standardowych wariantów CPIC zaleca zmniejszenie dawki o 25–50% z późniejszym dostosowaniem dawki w oparciu o tolerancję; u pacjentów z całkowitym niedoborem DPD fluoropirymidyny są całkowicie przeciwwskazane i należy wybrać leki alternatywne. Posiadanie kompletnego genotypu DPYD w dokumentacji medycznej przed rozpoczęciem planowania leczenia onkologicznego umożliwia podjęcie tych kluczowych decyzji.
Cały Twój genom (a nie tylko jego fragment)
Tradycyjne badania genetyczne ograniczają się do niewielkich zestawów genów, pomijając większość genomu. My sekwencjonujemy cały genom — każdy gen i każdy region między genami.
Kompleksowe analizy i specjalistyczne raporty
Przejrzysta i zawierająca wskazówki, na podstawie których Ty i Twój lekarz możecie podjąć odpowiednie działania. To nie jest dokument wymagający interpretacji — ponad 200 raportów klinicznych, uporządkowanych według kategorii.
Z roku na rok Twoje badanie zyskuje na wartości
Twoje DNA pozostaje niezmienne, ale nauka o genomie rozwija się w zawrotnym tempie. Co miesiąc odkrywane są nowe powiązania między wariantami genetycznymi a chorobami. Weryfikujemy te wyniki i automatycznie aktualizujemy Twoje raporty. Twoje badanie z roku na rok zyskuje na wartości.
Wyniki, które lekarze osiągają w najtrudniejszych przypadkach.
Czterdzieści lat niepewności. Jeden test.
Pacjent spędził dziesiątki lat w brytyjskiej służbie zdrowia bez postawionej diagnozy. Dane z serwisu Dante, przyjęte przez zespoły kliniczne NHS w Queen Elizabeth University Hospital w Glasgow, pozwoliły zidentyfikować zespół Noonana oraz wariant genu RUNX1 związany z białaczką, który dotychczas pozostawał niewykryty. Po 40 latach w końcu otrzymali odpowiedź.
Pełna lektura pozwala uzyskać pełny obraz sytuacji.
Pacjent zgłosił się do Dante w celu zbadania przypadków okresowego porażenia. Analiza całego genomu pozwoliła wykryć współistniejące dziedziczne schorzenie serca – zespół Brugady – co lekarz potwierdził za pomocą EKG. Wynik ten wyjaśnił również niejasną historię chorób serca u jednego z członków rodziny. Jedno badanie. Wszystkie odpowiedzi w jednym miejscu.
Sekwencjonowanie przeprowadzono w 2019 roku. Dane przetworzono w 2021 roku.
Jennifer zleciła sekwencjonowanie swojego genomu w firmie Dante dwa lata przed rozpoznaniem raka piersi. Kiedy rozpoczęto leczenie, dane farmakogenomiczne firmy Dante wykazały, że przepisana jej chemioterapia spowoduje poważne skutki uboczne. Jej lekarz wybrał alternatywne rozwiązanie — dzięki czemu mogła rozpocząć skuteczne leczenie już od pierwszego dnia.
Każde pytanie dotyczące genetyki zasługuje na wyczerpującą odpowiedź.
Niezależnie od tego, czy szukasz odpowiedzi już dziś, czy też chcesz zadbać o swoje zdrowie na przyszłość, kompletny zapis całego genomu to jedyny punkt wyjścia.
To rodzinne. Teraz możesz sprawdzić, czy masz to w genach.
Twój genom zawiera odziedziczone warianty związane z chorobami, takimi jak schorzenia serca, nowotwory i choroby neurologiczne. Analizujemy je wszystkie — z uwzględnieniem aspektów klinicznych, aby nadać wynikom odpowiedni kontekst.
Dowiedz się więcej →Kiedy wyniki standardowych badań laboratoryjnych wskazują, że wszystko jest w porządku, a Ty wiesz, że tak nie jest.
Standardowe testy diagnostyczne sprawdzają z góry określony zestaw wyników. My sekwencjonujemy cały Twój genom — w tym fragmenty, których żaden test nie został zaprojektowany do badania. Jeśli odpowiedź znajduje się w Twoim genomie, pomożemy Ci ją znaleźć.
Dowiedz się więcej →Twoja diagnoza może być słuszna. Twój plan leczenia może być niekompletny.
To Twoje geny decydują o tym, które metody leczenia mają największe szanse powodzenia, a które nie. Dostarczamy Twojemu lekarzowi narzędzia i informacje niezbędne do opracowania planu leczenia.
Dowiedz się więcej →Chcesz to wiedzieć, zanim coś zmusi cię do zadania tego pytania.
Niektórzy nie czekają na diagnozę ani na wyniki badań dotyczących historii chorób w rodzinie, aby podjąć działania. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala uzyskać pełny obraz genetyczny już teraz — dzięki czemu Ty i Twój lekarz możecie podjąć świadomą decyzję, zanim sytuacja stanie się pilna.
Dowiedz się więcej →Zrobiłeś już test DNA. Oto, czego nie udało mu się ustalić.
Większość testów DNA dostępnych na rynku analizuje mniej niż 0,1% Twojego genomu. My analizujemy go w całości.
Dowiedz się więcej →Wyniki na poziomie klinicznym. Wybierane przez pacjentów, cieszące się zaufaniem lekarzy w najbardziej skomplikowanych przypadkach.
Test Dante Genome pomógł specjalistom z brytyjskiego szpitala ostrych przypadków w rozpoznaniu zespołu Noonana oraz rzadkiego wariantu genetycznego związanego z białaczką, który wcześniej pozostawał niewykryty. Wynik ten wpłynął na zmianę sposobu leczenia pacjenta.
Akredytowane przez i opublikowane w
Najczęściej zadawane pytania dotyczące sekwencjonowania całego genomu.
Jaka jest różnica między sekwencjonowaniem całego genomu a ukierunkowanym badaniem genetycznym?
Ukierunkowane badania genetyczne — w tym standardowe panele nowotworów dziedzicznych — analizują z góry określoną listę znanych wariantów w konkretnym zestawie genów. Są one zaprojektowane tak, aby wykrywać to, czego już się szuka. Sekwencjonowanie całego genomu obejmuje cały genom: wszystkie 6 miliardów par zasad, każdy gen oraz każdy odcinek między genami. Badanie Mayo Clinic opublikowane w czasopiśmie JAMA Oncology wykazało, że standardowe wytyczne dotyczące badań pomijały ponad połowę pacjentów z dziedzicznymi mutacjami nowotworowymi. Test genomowy nie posiada ustalonej listy.
Co otrzymam, gdy wyniki będą gotowe?
Usługa Dante Genome zapewnia ponad 200 gotowych do wykorzystania przez lekarzy raportów pogrupowanych według kategorii klinicznych — nowotwory dziedziczne, choroby serca, choroby rzadkie, farmakogenomika, status nosicielstwa i inne. Raporty są przesyłane do Twojego bezpiecznego konta Genome Manager i mają format umożliwiający bezpośrednie wykorzystanie w praktyce klinicznej. Twoje dane genomowe są przechowywane na stałe i automatycznie poddawane ponownej analizie w miarę postępu nauki.
Co się stanie, jeśli wykryje się wariant o znaczeniu klinicznym?
W przypadku wykrycia wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego zostanie on wyraźnie zaznaczony w raporcie przeznaczonym dla lekarza, zawierającym kontekst kliniczny, opublikowane dane naukowe oraz zalecane dalsze działania. Zalecamy przekazanie wszelkich istotnych klinicznie wyników lekarzowi lub doradcy genetycznemu, którzy mogą pomóc w podjęciu decyzji dotyczących monitorowania, ograniczania ryzyka lub badań kaskadowych u członków rodziny.
Czym różni się to od testów DNA dla konsumentów, takich jak 23andMe czy AncestryDNA?
W testach DNA dla konsumentów wykorzystuje się chipy do genotypowania, które odczytują mniej niż 0,1% genomu – niewielki, wstępnie wybrany zestaw powszechnych wariantów. Są one zoptymalizowane pod kątem pochodzenia i cech populacyjnych, a nie klinicznych wyników genetycznych. Test Dante Genome sekwencjonuje 100% genomu pacjenta z 30-krotnym pokryciem, co stanowi ten sam standard, jaki stosuje się w diagnostyce klinicznej. Oba testy nie są porównywalne pod względem zakresu, metodologii ani przydatności klinicznej.
Jak długo trzeba czekać na wyniki i w jaki sposób są one przekazywane?
Zestaw do pobrania próbek zostanie wysłany w ciągu 48 godzin od złożenia zamówienia. Po dostarczeniu próbki do naszego laboratorium posiadającego certyfikat CLIA sekwencjonowanie i analiza trwają od 6 do 8 tygodni. Wyniki są bezpiecznie przekazywane do Twojego konta Genome Manager, gdzie możesz przeglądać raporty, udostępniać je swojemu lekarzowi oraz otrzymywać automatyczne powiadomienia o nowych odkryciach, które zostały zweryfikowane w odniesieniu do Twojego genomu.
Współpracujemy z organizacjami wspierającymi pacjentów na całym świecie.
Dante Labs współpracuje z grupami wsparcia pacjentów każdej wielkości — zajmującymi się toksycznością 5-fluorouracylu, genem DPYD oraz innymi schorzeniami, zarówno rzadkimi, jak i powszechnymi. Wspieramy grupy w każdym kraju, w tym wirtualne grupy wsparcia pacjentów.
Oferujemy spersonalizowane raporty, zniżki grupowe oraz pakiety dostosowane do potrzeb Państwa członków. Prosimy o kontakt za pośrednictwem formularza, a my odezwiemy się w ciągu dwóch dni roboczych.
- Indywidualne raporty genomowe dla Państwa członków
- Zniżki grupowe i pakiety dostosowane do indywidualnych potrzeb
- Każdy kraj — w tym grupy wirtualne
- Obejmuje zarówno rzadkie, jak i powszechne schorzenia
Otrzymałem wiadomość.
Skontaktujemy się z Państwem w ciągu 2 dni roboczych. Aby skontaktować się z nami bezpośrednio: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpowiedzi na całe życie.
Jeden zestaw, dostarczony prosto do Twojego domu. Sekwencjonowanie całego genomu zgodnie ze standardami klinicznymi stosowanymi przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych. Ponad 200 raportów gotowych do wykorzystania przez lekarzy, dostarczanych do Twojego menedżera genomu w ciągu 6–8 tygodni — na stałe i aktualizowanych wraz z postępem nauki.
Wysyłka w ciągu 48 godzin · Wyniki w ciągu 6–8 tygodni
