Zespół Alagille'a — wieloukładowa choroba dotykająca drogi żółciowe, serce, układ kostny i oczy, w przypadku której w 2021 roku zatwierdzono pierwsze leczenie celowane (maralixibat), a potwierdzenie molekularne ma decydujące znaczenie zarówno dla kwalifikacji do leczenia, jak i rokowań.
Sekwencjonowanie całego genomu pozwala na ocenę zarówno genu JAG1, jak i NOTCH2 — w tym rozległych delecji, które stanowią 7% przypadków związanych z genem JAG1 — zapewniając diagnozę molekularną, której standardowe panele oparte wyłącznie na sekwencjonowaniu mogą nie wykryć.
Zespół Alagille'a
Zespół Alagille'a (ALGS) to autosomalnie dominująca choroba wieloukładowa spowodowana patogennymi wariantami genów JAG1 (ok. 97% przypadków, chromosom 20p12.2) lub NOTCH2 (ok. 2–3%, chromosom 1p12). Gen JAG1 koduje ligand w szlaku sygnałowym Notch, który ma kluczowe znaczenie dla determinacji losu komórek podczas rozwoju embrionalnego dróg żółciowych, serca, układu naczyniowego, szkieletu i oczu. Zgłoszono ponad 600 różnych wariantów patogenicznych genu JAG1, w tym warianty missense, nonsense, frameshift, warianty w miejscu splicingu oraz delecje całego genu lub wielu eksonów (~7% przypadków). ALGS dotyka około 1 na 30 000–50 000 urodzeń.
Głównymi cechami charakterystycznymi są: niedorozwój dróg żółciowych (wewnątrzwątrobowa cholestaza z silnym świądem, żółtaczką i ksantomami), wrodzone wady serca (zwężenie tętnicy płucnej w około 90% przypadków, złożone wady serca w około 15%), kręgi motylkowe na zdjęciach rentgenowskich kręgosłupa, tylny embriotoks w badaniu okulistycznym oraz charakterystyczny wygląd twarzy (wydatne czoło, spiczasty podbródek, głęboko osadzone oczy). Nasilenie objawów klinicznych jest bardzo zróżnicowane — nawet w obrębie tej samej rodziny noszącej identyczny wariant genu JAG1 — od bezobjawowego zajęcia wątroby do niewydolności wątroby wymagającej przeszczepu u około 15–20% pacjentów.
Maralixibat (Livmarli), inhibitor transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT), został zatwierdzony przez FDA w 2021 roku do leczenia świądu cholestatycznego u pacjentów z zespołem Alagille’a w wieku od 1 roku. Lek ten obniża stężenie kwasów żółciowych w surowicy i znacząco łagodzi wyniszczający świąd, który pogarsza jakość życia. Odevixibat (Bylvay) jest zatwierdzony do stosowania w postępującej rodzinnej cholestazie wewnątrzwątrobowej (PFIC) i jest obecnie badany pod kątem ALGS. Przeszczep wątroby pozostaje konieczny u pacjentów z postępującą niewydolnością wątroby lub opornym na leczenie swędzeniem pomimo terapii farmakologicznej.
Około 50–70% przypadków ALGS ma charakter de novo — rodzice nie są dotknięci tą chorobą. Jednak ze względu na zmienną ekspresję genetyczną należy zbadać rodziców, którzy pozornie nie wykazują objawów, pod kątem subtelnych cech (tylny embriotoks, kręgi motylkowe), zanim stwierdzi się, że choroba ma charakter de novo.
Delecje całego genu JAG1 stanowią 7% przypadków zespołu Alagille’a i nie są wykrywane przez panele do sekwencjonowania eksonów. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala wykryć zarówno warianty sekwencji, jak i rearanżacje strukturalne w ramach jednego badania.
7% patogennych alleli genu JAG1 to delecje obejmujące cały gen lub wiele eksonów, niewykrywalne przy standardowym sekwencjonowaniu
Około 7% pacjentów z zespołem Alagille’a ma duże delecje genu JAG1 — od delecji pojedynczego eksonu po delecje całego genu, a czasami obejmujące również sąsiednie geny. Standardowe sekwencjonowanie metodą Sangera lub panele NGS obejmujące wyłącznie eksony nie wykrywają zmian liczby kopii, co daje fałszywie ujemny wynik u tych pacjentów. Gdy pacjent spełnia kryteria kliniczne ALGS, ale sekwencjonowanie genu JAG1 jest ujemne, należy osobno zlecić badanie MLPA lub mikromacierz chromosomową. Sekwencjonowanie całego genomu wykrywa zarówno warianty sekwencji, jak i warianty liczby kopii na podstawie tych samych danych, eliminując tę lukę diagnostyczną i związane z nią opóźnienie.
Diagnostyka molekularna pozwala na planowanie monitorowania pracy serca — u 15% pacjentów z ALGS występują złożone wady serca wymagające interwencji
Chociaż obwodowe zwężenie zastawki płucnej (występujące u około 90% pacjentów z ALGS) ma zazwyczaj łagodny przebieg i często ustępuje wraz z rozwojem dziecka, około 15% pacjentów z ALGS cierpi na złożone wrodzone wady serca — tetralogię Fallota, atrezję płucną, ubytki przegrody międzykomorowej — wymagające interwencji chirurgicznej. Badanie kardiologiczne jest standardem postępowania u wszystkich nowo zdiagnozowanych pacjentów z ALGS. Potwierdzenie molekularne u niemowlęcia z noworodkową cholestazą powoduje przeprowadzenie pełnej diagnostyki kardiologicznej, zanim wada serca ujawni się klinicznie. Bez diagnozy molekularnej niemowlęta z cholestazą mogą być badane wyłącznie pod kątem choroby dróg żółciowych, co może prowadzić do przeoczenia współistniejącej patologii serca.
Cały Twój genom (a nie tylko jego fragment)
Tradycyjne badania genetyczne ograniczają się do niewielkich zestawów genów, pomijając większość genomu. My sekwencjonujemy cały genom — każdy gen i każdy region między genami.
Kompleksowe analizy i specjalistyczne raporty
Przejrzysta i zawierająca wskazówki, na podstawie których Ty i Twój lekarz możecie podjąć odpowiednie działania. To nie jest dokument wymagający interpretacji — ponad 200 raportów klinicznych, uporządkowanych według kategorii.
Z roku na rok Twoje badanie zyskuje na wartości
Twoje DNA pozostaje niezmienne, ale nauka o genomie rozwija się w zawrotnym tempie. Co miesiąc odkrywane są nowe powiązania między wariantami genetycznymi a chorobami. Weryfikujemy te wyniki i automatycznie aktualizujemy Twoje raporty. Twoje badanie z roku na rok zyskuje na wartości.
Wyniki, które lekarze osiągają w najtrudniejszych przypadkach.
Czterdzieści lat niepewności. Jeden test.
Pacjent spędził dziesiątki lat w brytyjskiej służbie zdrowia bez postawionej diagnozy. Dane z serwisu Dante, przyjęte przez zespoły kliniczne NHS w Queen Elizabeth University Hospital w Glasgow, pozwoliły zidentyfikować zespół Noonana oraz wariant genu RUNX1 związany z białaczką, który dotychczas pozostawał niewykryty. Po 40 latach w końcu otrzymali odpowiedź.
Pełna lektura pozwala uzyskać pełny obraz sytuacji.
Pacjent zgłosił się do Dante w celu zbadania przypadków okresowego porażenia. Analiza całego genomu pozwoliła wykryć współistniejące dziedziczne schorzenie serca – zespół Brugady – co lekarz potwierdził za pomocą EKG. Wynik ten wyjaśnił również niejasną historię chorób serca u jednego z członków rodziny. Jedno badanie. Wszystkie odpowiedzi w jednym miejscu.
Sekwencjonowanie przeprowadzono w 2019 roku. Dane przetworzono w 2021 roku.
Jennifer zleciła sekwencjonowanie swojego genomu w firmie Dante dwa lata przed rozpoznaniem raka piersi. Kiedy rozpoczęto leczenie, dane farmakogenomiczne firmy Dante wykazały, że przepisana jej chemioterapia spowoduje poważne skutki uboczne. Jej lekarz wybrał alternatywne rozwiązanie — dzięki czemu mogła rozpocząć skuteczne leczenie już od pierwszego dnia.
Każde pytanie dotyczące genetyki zasługuje na wyczerpującą odpowiedź.
Niezależnie od tego, czy szukasz odpowiedzi już dziś, czy też chcesz zadbać o swoje zdrowie na przyszłość, kompletny zapis całego genomu to jedyny punkt wyjścia.
To rodzinne. Teraz możesz sprawdzić, czy masz to w genach.
Twój genom zawiera odziedziczone warianty związane z chorobami, takimi jak schorzenia serca, nowotwory i choroby neurologiczne. Analizujemy je wszystkie — z uwzględnieniem aspektów klinicznych, aby nadać wynikom odpowiedni kontekst.
Dowiedz się więcej →Kiedy wyniki standardowych badań laboratoryjnych wskazują, że wszystko jest w porządku, a Ty wiesz, że tak nie jest.
Standardowe testy diagnostyczne sprawdzają z góry określony zestaw wyników. My sekwencjonujemy cały Twój genom — w tym fragmenty, których żaden test nie został zaprojektowany do badania. Jeśli odpowiedź znajduje się w Twoim genomie, pomożemy Ci ją znaleźć.
Dowiedz się więcej →Twoja diagnoza może być słuszna. Twój plan leczenia może być niekompletny.
To Twoje geny decydują o tym, które metody leczenia mają największe szanse powodzenia, a które nie. Dostarczamy Twojemu lekarzowi narzędzia i informacje niezbędne do opracowania planu leczenia.
Dowiedz się więcej →Chcesz to wiedzieć, zanim coś zmusi cię do zadania tego pytania.
Niektórzy nie czekają na diagnozę ani na wyniki badań dotyczących historii chorób w rodzinie, aby podjąć działania. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala uzyskać pełny obraz genetyczny już teraz — dzięki czemu Ty i Twój lekarz możecie podjąć świadomą decyzję, zanim sytuacja stanie się pilna.
Dowiedz się więcej →Zrobiłeś już test DNA. Oto, czego nie udało mu się ustalić.
Większość testów DNA dostępnych na rynku analizuje mniej niż 0,1% Twojego genomu. My analizujemy go w całości.
Dowiedz się więcej →Wyniki na poziomie klinicznym. Wybierane przez pacjentów, cieszące się zaufaniem lekarzy w najbardziej skomplikowanych przypadkach.
Test Dante Genome pomógł specjalistom z brytyjskiego szpitala ostrych przypadków w rozpoznaniu zespołu Noonana oraz rzadkiego wariantu genetycznego związanego z białaczką, który wcześniej pozostawał niewykryty. Wynik ten wpłynął na zmianę sposobu leczenia pacjenta.
Akredytowane przez i opublikowane w
Najczęściej zadawane pytania dotyczące sekwencjonowania całego genomu.
Jaka jest różnica między sekwencjonowaniem całego genomu a ukierunkowanym badaniem genetycznym?
Ukierunkowane badania genetyczne — w tym standardowe panele nowotworów dziedzicznych — analizują z góry określoną listę znanych wariantów w konkretnym zestawie genów. Są one zaprojektowane tak, aby wykrywać to, czego już się szuka. Sekwencjonowanie całego genomu obejmuje cały genom: wszystkie 6 miliardów par zasad, każdy gen oraz każdy odcinek między genami. Badanie Mayo Clinic opublikowane w czasopiśmie JAMA Oncology wykazało, że standardowe wytyczne dotyczące badań pomijały ponad połowę pacjentów z dziedzicznymi mutacjami nowotworowymi. Test genomowy nie posiada ustalonej listy.
Co otrzymam, gdy wyniki będą gotowe?
Usługa Dante Genome zapewnia ponad 200 gotowych do wykorzystania przez lekarzy raportów pogrupowanych według kategorii klinicznych — nowotwory dziedziczne, choroby serca, choroby rzadkie, farmakogenomika, status nosicielstwa i inne. Raporty są przesyłane do Twojego bezpiecznego konta Genome Manager i mają format umożliwiający bezpośrednie wykorzystanie w praktyce klinicznej. Twoje dane genomowe są przechowywane na stałe i automatycznie poddawane ponownej analizie w miarę postępu nauki.
Co się stanie, jeśli wykryje się wariant o znaczeniu klinicznym?
W przypadku wykrycia wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego zostanie on wyraźnie zaznaczony w raporcie przeznaczonym dla lekarza, zawierającym kontekst kliniczny, opublikowane dane naukowe oraz zalecane dalsze działania. Zalecamy przekazanie wszelkich istotnych klinicznie wyników lekarzowi lub doradcy genetycznemu, którzy mogą pomóc w podjęciu decyzji dotyczących monitorowania, ograniczania ryzyka lub badań kaskadowych u członków rodziny.
Czym różni się to od testów DNA dla konsumentów, takich jak 23andMe czy AncestryDNA?
W testach DNA dla konsumentów wykorzystuje się chipy do genotypowania, które odczytują mniej niż 0,1% genomu – niewielki, wstępnie wybrany zestaw powszechnych wariantów. Są one zoptymalizowane pod kątem pochodzenia i cech populacyjnych, a nie klinicznych wyników genetycznych. Test Dante Genome sekwencjonuje 100% genomu pacjenta z 30-krotnym pokryciem, co stanowi ten sam standard, jaki stosuje się w diagnostyce klinicznej. Oba testy nie są porównywalne pod względem zakresu, metodologii ani przydatności klinicznej.
Jak długo trzeba czekać na wyniki i w jaki sposób są one przekazywane?
Zestaw do pobrania próbek zostanie wysłany w ciągu 48 godzin od złożenia zamówienia. Po dostarczeniu próbki do naszego laboratorium posiadającego certyfikat CLIA sekwencjonowanie i analiza trwają od 6 do 8 tygodni. Wyniki są bezpiecznie przekazywane do Twojego konta Genome Manager, gdzie możesz przeglądać raporty, udostępniać je swojemu lekarzowi oraz otrzymywać automatyczne powiadomienia o nowych odkryciach, które zostały zweryfikowane w odniesieniu do Twojego genomu.
Współpracujemy z organizacjami wspierającymi pacjentów na całym świecie.
Dante Labs współpracuje z grupami wsparcia pacjentów każdej wielkości — zajmującymi się zespołem Alagille'a oraz innymi schorzeniami, zarówno rzadkimi, jak i powszechnymi. Wspieramy grupy w każdym kraju, w tym wirtualne grupy wsparcia pacjentów.
Oferujemy spersonalizowane raporty, zniżki grupowe oraz pakiety dostosowane do potrzeb Państwa członków. Prosimy o kontakt za pośrednictwem formularza, a my odezwiemy się w ciągu dwóch dni roboczych.
- Indywidualne raporty genomowe dla Państwa członków
- Zniżki grupowe i pakiety dostosowane do indywidualnych potrzeb
- Każdy kraj — w tym grupy wirtualne
- Obejmuje zarówno rzadkie, jak i powszechne schorzenia
Otrzymałem wiadomość.
Skontaktujemy się z Państwem w ciągu 2 dni roboczych. Aby skontaktować się z nami bezpośrednio: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpowiedzi na całe życie.
Jeden zestaw, dostarczony prosto do Twojego domu. Sekwencjonowanie całego genomu zgodnie ze standardami klinicznymi stosowanymi przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych. Ponad 200 raportów gotowych do wykorzystania przez lekarzy, dostarczanych do Twojego menedżera genomu w ciągu 6–8 tygodni — na stałe i aktualizowanych wraz z postępem nauki.
Wysyłka w ciągu 48 godzin · Wyniki w ciągu 6–8 tygodni
