Farmakogenomika

DPYDToksyczność fluoropirymidyn

DPYD koduje enzym, który rozkłada chemioterapeutyki fluoropirymidynowe (5-FU, kapecytabinę). Zmniejszona aktywność enzymu powoduje gromadzenie się leku do poziomów toksycznych, w rzadkich przypadkach nawet śmiertelnych.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Obejmuje analizę czterech wariantów rekomendowanych przez CPIC, w tym haplotypu HapB3; rzadsze allele powodujące całkowitą utratę funkcji nie podlegają ocenie.

TPMTMetylacja tiopuryn

Enzym TPMT odpowiada za metylację leków tiopurynowych do nieaktywnych metabolitów. Niska aktywność enzymu kieruje lek do szpiku kostnego, gdzie może on wywołać ciężką, niekiedy zagrażającą życiu mielosupresję.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Obejmuje analizę alleli *2, *3B i *3C, które odpowiadają za większość przypadków niedoboru TPMT. Jednoczesna obecność *3B i *3C jest uznawana za *3A in cis (zgodnie z konwencją CPIC dla danych niesfazowanych); rzadsze allele nie podlegają ocenie, a badanie aktywności enzymatycznej pozostaje standardem klinicznym.

NUDT15Tolerancja tiopuryn

NUDT15 inaktywuje metabolity tiopuryn. Obniżona aktywność enzymu sprzyja ich gromadzeniu się w szpiku kostnym, zwiększając ryzyko ciężkiej mielosupresji.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 to najczęstszy wariant alleliczny o obniżonej funkcji (szczególnie w populacjach Azji Wschodniej i Latynosów); rzadsze allele nie są oceniane.

CYP3A5Klirens tacrolimus

CYP3A5 odpowiada za eliminację leku immunosupresyjnego tacrolimus, stosowanego po przeszczepieniach. Większość osób posiada dwie kopie niefunkcjonalnego allelu *3 i wolno metabolizuje ten lek; osoby z ekspresją enzymu metabolizują go szybko i przy standardowej dawce osiągają niższe stężenia we krwi.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Obejmuje analizę alleli *3, *6 i *7. Allel *3 występuje powszechnie w większości populacji, dlatego większość osób pochodzenia europejskiego nie wykazuje ekspresji enzymu; warianty *6 i *7 mają znaczenie głównie w populacjach pochodzenia afrykańskiego. Rzadsze allele nie podlegają ocenie.

SLCO1B1Ryzyko miopatii po statynach

SLCO1B1 odpowiada za transport statyn do wątroby. Allele o obniżonej funkcji zwiększają stężenie statyn we krwi oraz ryzyko mięśniowych działań niepożądanych — efekt ten jest najbardziej widoczny w przypadku simvastatin, jednak CPIC podaje również wytyczne dla atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin i rosuvastatin.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Ekspozycja na rosuvastatin

Białko ABCG2 usuwa rosuvastatin z komórek do żółci. Wariant Q141K osłabia ten transport, podwyższając stężenie leku we krwi — wiąże się także ze słabszą odpowiedzią na allopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Metabolizm leku warfarin i NLPZ

CYP2C9 odpowiada za eliminację takich leków jak warfarin, phenytoin oraz wielu NLPZ — w tym celecoxib, ibuprofen, meloxicam i piroxicam. Allele o obniżonej funkcji spowalniają ich eliminację, zmniejszając zapotrzebowanie na warfarin i zwiększając ekspozycję na pozostałe leki.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Obejmuje analizę alleli *2 i *3 oraz *5, *6, *8 i *11, które mają największe znaczenie w populacjach pochodzenia afrykańskiego. Wariant klastra CYP2C rs12777823, który również dostarcza informacji o dawkowaniu warfarin w tej grupie, nie podlega tutaj ocenie.

VKORC1Wrażliwość na warfarin

VKORC1 jest bezpośrednim punktem uchwytu dla leku warfarin. Allel promotorowy -1639A zmniejsza ekspresję VKORC1, przez co do osiągnięcia tego samego efektu wymagana jest mniejsza dawka leku warfarin.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Zapotrzebowanie na dawkę warfarin

CYP4F2 usuwa witaminę K z krążenia. Allel *3 sprawia, że w organizmie pozostaje więcej dostępnej witaminy K, dlatego nosiciele zazwyczaj potrzebują nieco wyższej dawki leku warfarin, aby uzyskać pożądany efekt.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Odpowiedź na leki przeciwdepresyjne, leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego i clopidogrel

CYP2C19 metabolizuje kilka powszechnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych (citalopram, escitalopram, sertralina oraz niektóre leki trójpierścieniowe), inhibitory pompy protonowej stosowane w refluksie i chorobie wrzodowej oraz lek przeciwgrzybiczy worykonazol. Enzym ten aktywuje także klopidogrel do jego postaci działającej. Aktywność enzymu waha się od słabej do bardzo wysokiej, w zależności od posiadanych alleli.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Obejmuje analizę powszechnych alleli *2, *3, *4 i *17. CYP2C19 nie wykazuje takiej zmienności liczby kopii jak CYP2D6, dzięki czemu oznaczanie powszechnych alleli cechuje się wysoką wiarygodnością — jednak rzadkie allele nie podlegają ocenie.

UGT1A1Metabolizm leków irinotecan i atazanavir oraz bilirubiny

UGT1A1 odpowiada za glukuronidację bilirubiny oraz aktywnego metabolitu leku irinotecan, a ponadto ulega hamowaniu przez lek przeciw HIV atazanavir. Obniżona aktywność enzymu (allel *28 leżący u podstaw zespołu Gilberta oraz *6) zwiększa ryzyko toksyczności leku irinotecan oraz żółtaczki wywołanej przez atazanavir.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Obejmuje analizę wariantu kodującego *6, powszechnego w populacjach wschodnioazjatyckich. Powtórzenie TA w allelu *28, odpowiedzialne za zespół Gilberta, nie może być odczytane z danych pojedynczych wariantów i zostało uwzględnione w sekcji analizy pogłębionej; rzadsze allele nie podlegają ocenie.

NAT2Status acetylacji

NAT2 uczestniczy w metabolizmie grupy leków starszej generacji. Około połowa osób pochodzenia europejskiego to wolni acetylatorzy, co zwiększa ekspozycję na lek — a wraz z nią ryzyko uszkodzenia wątroby przez isoniazid lub tocznia indukowanego przez hydralazine.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Identyfikuje trzy allele definiujące wolną acetylację (*5, *6 i *7) względem szybkiego allelu *4, bez określania fazowania — jest to standardowe podejście dla danych niefazowanych, dokładne dla większości osób, jednak rzadsze haplotypy NAT2 nie są oceniane.

CYP2B6Metabolizm leku efavirenz

Enzym CYP2B6 odpowiada za eliminację leku przeciwko HIV — efavirenz. Allele o obniżonej aktywności zwiększają jego stężenie we krwi, co stanowi główną przyczynę wyrazistych snów, zawrotów głowy i innych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które skłaniają pacjentów do przerwania terapii.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Oznacza allele *6 (516G>T wraz z 785A>G), *9 (sam 516G>T) oraz *18. W przypadku braku fazowania obecność wariantów 516G>T i 785A>G jest odczytywana jako jeden chromosom *6; rzadsze allele nie podlegają ocenie.

CFTROdpowiedź na ivacaftor

Gen CFTR koduje kanał chlorkowy, którego funkcja jest zaburzona w mukowiscydozie. Ivacaftor ułatwia otwieranie niektórych nieprawidłowych kanałów, dlatego działa wyłącznie u osób, u których mukowiscydoza wiąże się z określonymi wariantami odpowiadającymi na leczenie.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Identyfikuje warianty wrażliwe na ivacaftor zgodnie z wytycznymi CPIC; znacznie dłuższa lista wariantów zatwierdzonych obecnie dla leku ivacaftor oraz modulatorów złożonych (takich jak elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) nie podlega ocenie.