Wrodzony przerost nadnerczy — powszechny niedobór enzymów nadnerczowych, w którym gen odpowiedzialny za tę chorobę znajduje się w sąsiedztwie niemal identycznego pseudogenu, co sprawia, że dokładna diagnoza molekularna jest jedną z najbardziej wymagających technicznie w genetyce klinicznej.
Sekwencjonowanie całego genomu pozwala na rozróżnienie regionu pseudogenów CYP21A2/CYP21A1P z rozdzielczością allelową niezbędną do odróżnienia wariantów patogennych od łagodnych sekwencji pseudogenów — co stanowi główne wyzwanie diagnostyczne w przypadku CAH.
Wrodzony przerost nadnerczy
Wrodzony przerost nadnerczy (CAH) to grupa autosomalnych chorób recesywnych związanych z zaburzeniami syntezy steroidów w nadnerczach. Najczęstsza postać — niedobór 21-hydroksylazy — stanowi ponad 90% przypadków i jest spowodowana patogennymi wariantami genu CYP21A2 (kodującego 21-hydroksylazę steroidową) zlokalizowanego na chromosomie 6p21.33. 21-hydroksylaza jest niezbędna do syntezy kortyzolu i aldosteronu; jej niedobór prowadzi do hiperplazji nadnerczy wywołanej ACTH, nadmiaru androgenów oraz zmiennego niedoboru kortyzolu i mineralokortykoidów. CAH dotyka około 1 na 14 000 do 1 na 18 000 noworodków na całym świecie w przypadku postaci klasycznych, przy czym częstość występowania jest znacznie wyższa w populacjach genetycznie izolowanych.
CAH przejawia się w postaci szerokiego spektrum objawów klinicznych: ciężka, klasyczna postać z utratą soli powoduje noworodkowy kryzys nadnerczowy oraz wirylizację u niemowląt z kariotypem 46,XX (niejednoznaczne narządy płciowe); klasyczna prosta postać wirylizacyjna powoduje wirylizację przy zachowanej funkcji mineralokortykoidów; a postać nieklasyczna (o późnym początku) objawia się oznakami nadmiaru androgenów w okresie dojrzewania lub w wieku dorosłym — trądzikiem, hirsutyzmem, nieregularnymi miesiączkami i bezpłodnością. Częstość występowania nosicielstwa nieklasycznego CAH wynosi około 1 na 40 w populacji Żydów aszkenazyjskich i 1 na 60–70 w ogólnej populacji europejskiej. Genotyp ogólnie koreluje z fenotypem: warianty zerowe (delecje, nonsensowne, przesunięcie ramki odczytu) powodują klasyczną utratę soli; ciężkie warianty missense powodują prostą wirylizację; a łagodniejsze warianty missense (szczególnie p.Val282Leu) powodują nieklasyczną CAH.
Głównym wyzwaniem w diagnostyce molekularnej CAH jest struktura genomowa locus CYP21A2. Aktywny gen CYP21A2 znajduje się bezpośrednio obok nieaktywnego pseudogenu CYP21A1P, z którym wykazuje około 98% identyczności sekwencji na poziomie nukleotydów. Ta wysoka homologia powoduje częste zdarzenia konwersji genów — przenoszenie sekwencji pseudogenu do aktywnej kopii CYP21A2 — oraz nawracające duże delecje i duplikacje, w których pośredniczy rekombinacja między dwiema bardzo podobnymi sekwencjami. Standardowe metody sekwencjonowania, które nie uwzględniają konkretnie tego regionu, mogą przypisywać warianty pseudogenu do genu aktywnego (wyniki fałszywie dodatnie) lub całkowicie pomijać duże rearanżacje, co prowadzi do błędów diagnostycznych.
Niedobór 21-hydroksylazy odpowiada za ponad 90% przypadków CAH. Rzadziej występujące postacie — niedobór 11-beta-hydroksylazy (CYP11B1), niedobór 17-alfa-hydroksylazy (CYP17A1) oraz niedobór 3-beta-HSD (HSD3B2) — charakteryzują się odmiennymi profilami biochemicznymi i wymagają szczegółowej analizy genetycznej.
Struktura pseudogenu CYP21A2/CYP21A1P sprawia, że jest to jedno z najtrudniejszych pod względem technicznym loci w genetyce klinicznej. Standardowe panele CAH nie wykrywają zdarzeń konwersji genów ani złożonych rearanżacji, które wyjaśniają rozbieżności między genotypem a fenotypem.
Standardowe sekwencjonowanie nie pozwala w sposób wiarygodny odróżnić CYP21A2 od jego niemal identycznego pseudogenu
Sekwencjonowanie krótkich odczytów w locus CYP21A2 przy użyciu standardowych metod panelowych narażone jest na dwa rodzaje błędów: mapowanie sekwencji pseudogenów na aktywny gen CYP21A2 (powodujące fałszywie dodatnie warianty) oraz przypisywanie prawdziwych wariantów CYP21A2 do pseudogenu (fałszywie ujemne wyniki). 98-procentowa identyczność sekwencji między CYP21A2 a CYP21A1P oznacza, że krótkich odczytów sekwencjonowania nie da się konsekwentnie przypisać do właściwej kopii genu. Metody sekwencjonowania długich odczytów — coraz częściej włączane do procesów sekwencjonowania całego genomu w przypadku złożonych loci — pozwalają określić strukturę haplotypów CYP21A2/CYP21A1P z rozdzielczością allelową, której nie zapewniają standardowe panele oparte na krótkich odczytach. Ta różnica techniczna ma kluczowe znaczenie kliniczne: błąd diagnostyczny w przypadku CAH może prowadzić albo do niepotrzebnego leczenia, albo do pominięcia diagnozy w schorzeniu potencjalnie zagrażającym życiu.
Pełne genotypowanie CYP21A2 pozwala określić pilność leczenia noworodków i stanowi wskazówkę do przeprowadzania badań nosicielstwa w rodzinach dotkniętych tą chorobą
W programach badań przesiewowych noworodków, w ramach których wykrywa się podwyższony poziom 17-hydroksyprogesteronu, potwierdzające genotypowanie CYP21A2 pozwala odróżnić klasyczną postać CAH z utratą soli (wymagającą natychmiastowej suplementacji soli i terapii steroidowej w celu zapobieżenia kryzysowi nadnerczowemu) od prostych postaci wirylizujących lub postaci nieklasycznych. Konkretny genotyp — złożona heterozygotyczność z allelem zerowym w porównaniu z dwoma allelami łagodnymi — determinuje zarówno pilność rozpoczęcia leczenia, jak i przewidywany przebieg kliniczny. W rodzinach, w których występuje CAH, diagnostyka prenatalna poprzez pobranie próbek kosmówki wraz z pełnym genotypowaniem CYP21A2 umożliwia rozważenie prenatalnego leczenia deksametazonem u płodów 46,XX przed wystąpieniem wirylizacji — jest to interwencja wymagająca szybkiego działania, która wymaga ostatecznego genotypowania we wczesnym pierwszym trymestrze ciąży.
Cały Twój genom (a nie tylko jego fragment)
Tradycyjne badania genetyczne ograniczają się do niewielkich zestawów genów, pomijając większość genomu. My sekwencjonujemy cały genom — każdy gen i każdy region między genami.
Kompleksowe analizy i specjalistyczne raporty
Przejrzysta i zawierająca wskazówki, na podstawie których Ty i Twój lekarz możecie podjąć odpowiednie działania. To nie jest dokument wymagający interpretacji — ponad 200 raportów klinicznych, uporządkowanych według kategorii.
Z roku na rok Twoje badanie zyskuje na wartości
Twoje DNA pozostaje niezmienne, ale nauka o genomie rozwija się w zawrotnym tempie. Co miesiąc odkrywane są nowe powiązania między wariantami genetycznymi a chorobami. Weryfikujemy te wyniki i automatycznie aktualizujemy Twoje raporty. Twoje badanie z roku na rok zyskuje na wartości.
Wyniki, które lekarze osiągają w najtrudniejszych przypadkach.
Czterdzieści lat niepewności. Jeden test.
Pacjent spędził dziesiątki lat w brytyjskiej służbie zdrowia bez postawionej diagnozy. Dane z serwisu Dante, przyjęte przez zespoły kliniczne NHS w Queen Elizabeth University Hospital w Glasgow, pozwoliły zidentyfikować zespół Noonana oraz wariant genu RUNX1 związany z białaczką, który dotychczas pozostawał niewykryty. Po 40 latach w końcu otrzymali odpowiedź.
Pełna lektura pozwala uzyskać pełny obraz sytuacji.
Pacjent zgłosił się do Dante w celu zbadania przypadków okresowego porażenia. Analiza całego genomu pozwoliła wykryć współistniejące dziedziczne schorzenie serca – zespół Brugady – co lekarz potwierdził za pomocą EKG. Wynik ten wyjaśnił również niejasną historię chorób serca u jednego z członków rodziny. Jedno badanie. Wszystkie odpowiedzi w jednym miejscu.
Sekwencjonowanie przeprowadzono w 2019 roku. Dane przetworzono w 2021 roku.
Jennifer zleciła sekwencjonowanie swojego genomu w firmie Dante dwa lata przed rozpoznaniem raka piersi. Kiedy rozpoczęto leczenie, dane farmakogenomiczne firmy Dante wykazały, że przepisana jej chemioterapia spowoduje poważne skutki uboczne. Jej lekarz wybrał alternatywne rozwiązanie — dzięki czemu mogła rozpocząć skuteczne leczenie już od pierwszego dnia.
Każde pytanie dotyczące genetyki zasługuje na wyczerpującą odpowiedź.
Niezależnie od tego, czy szukasz odpowiedzi już dziś, czy też chcesz zadbać o swoje zdrowie na przyszłość, kompletny zapis całego genomu to jedyny punkt wyjścia.
To rodzinne. Teraz możesz sprawdzić, czy masz to w genach.
Twój genom zawiera odziedziczone warianty związane z chorobami, takimi jak schorzenia serca, nowotwory i choroby neurologiczne. Analizujemy je wszystkie — z uwzględnieniem aspektów klinicznych, aby nadać wynikom odpowiedni kontekst.
Dowiedz się więcej →Kiedy wyniki standardowych badań laboratoryjnych wskazują, że wszystko jest w porządku, a Ty wiesz, że tak nie jest.
Standardowe testy diagnostyczne sprawdzają z góry określony zestaw wyników. My sekwencjonujemy cały Twój genom — w tym fragmenty, których żaden test nie został zaprojektowany do badania. Jeśli odpowiedź znajduje się w Twoim genomie, pomożemy Ci ją znaleźć.
Dowiedz się więcej →Twoja diagnoza może być słuszna. Twój plan leczenia może być niekompletny.
To Twoje geny decydują o tym, które metody leczenia mają największe szanse powodzenia, a które nie. Dostarczamy Twojemu lekarzowi narzędzia i informacje niezbędne do opracowania planu leczenia.
Dowiedz się więcej →Chcesz to wiedzieć, zanim coś zmusi cię do zadania tego pytania.
Niektórzy nie czekają na diagnozę ani na wyniki badań dotyczących historii chorób w rodzinie, aby podjąć działania. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala uzyskać pełny obraz genetyczny już teraz — dzięki czemu Ty i Twój lekarz możecie podjąć świadomą decyzję, zanim sytuacja stanie się pilna.
Dowiedz się więcej →Zrobiłeś już test DNA. Oto, czego nie udało mu się ustalić.
Większość testów DNA dostępnych na rynku analizuje mniej niż 0,1% Twojego genomu. My analizujemy go w całości.
Dowiedz się więcej →Wyniki na poziomie klinicznym. Wybierane przez pacjentów, cieszące się zaufaniem lekarzy w najbardziej skomplikowanych przypadkach.
Test Dante Genome pomógł specjalistom z brytyjskiego szpitala ostrych przypadków w rozpoznaniu zespołu Noonana oraz rzadkiego wariantu genetycznego związanego z białaczką, który wcześniej pozostawał niewykryty. Wynik ten wpłynął na zmianę sposobu leczenia pacjenta.
Akredytowane przez i opublikowane w
Najczęściej zadawane pytania dotyczące sekwencjonowania całego genomu.
Jaka jest różnica między sekwencjonowaniem całego genomu a ukierunkowanym badaniem genetycznym?
Ukierunkowane badania genetyczne — w tym standardowe panele nowotworów dziedzicznych — analizują z góry określoną listę znanych wariantów w konkretnym zestawie genów. Są one zaprojektowane tak, aby wykrywać to, czego już się szuka. Sekwencjonowanie całego genomu obejmuje cały genom: wszystkie 6 miliardów par zasad, każdy gen oraz każdy odcinek między genami. Badanie Mayo Clinic opublikowane w czasopiśmie JAMA Oncology wykazało, że standardowe wytyczne dotyczące badań pomijały ponad połowę pacjentów z dziedzicznymi mutacjami nowotworowymi. Test genomowy nie posiada ustalonej listy.
Co otrzymam, gdy wyniki będą gotowe?
Usługa Dante Genome zapewnia ponad 200 gotowych do wykorzystania przez lekarzy raportów pogrupowanych według kategorii klinicznych — nowotwory dziedziczne, choroby serca, choroby rzadkie, farmakogenomika, status nosicielstwa i inne. Raporty są przesyłane do Twojego bezpiecznego konta Genome Manager i mają format umożliwiający bezpośrednie wykorzystanie w praktyce klinicznej. Twoje dane genomowe są przechowywane na stałe i automatycznie poddawane ponownej analizie w miarę postępu nauki.
Co się stanie, jeśli wykryje się wariant o znaczeniu klinicznym?
W przypadku wykrycia wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego zostanie on wyraźnie zaznaczony w raporcie przeznaczonym dla lekarza, zawierającym kontekst kliniczny, opublikowane dane naukowe oraz zalecane dalsze działania. Zalecamy przekazanie wszelkich istotnych klinicznie wyników lekarzowi lub doradcy genetycznemu, którzy mogą pomóc w podjęciu decyzji dotyczących monitorowania, ograniczania ryzyka lub badań kaskadowych u członków rodziny.
Czym różni się to od testów DNA dla konsumentów, takich jak 23andMe czy AncestryDNA?
W testach DNA dla konsumentów wykorzystuje się chipy do genotypowania, które odczytują mniej niż 0,1% genomu – niewielki, wstępnie wybrany zestaw powszechnych wariantów. Są one zoptymalizowane pod kątem pochodzenia i cech populacyjnych, a nie klinicznych wyników genetycznych. Test Dante Genome sekwencjonuje 100% genomu pacjenta z 30-krotnym pokryciem, co stanowi ten sam standard, jaki stosuje się w diagnostyce klinicznej. Oba testy nie są porównywalne pod względem zakresu, metodologii ani przydatności klinicznej.
Jak długo trzeba czekać na wyniki i w jaki sposób są one przekazywane?
Zestaw do pobrania próbek zostanie wysłany w ciągu 48 godzin od złożenia zamówienia. Po dostarczeniu próbki do naszego laboratorium posiadającego certyfikat CLIA sekwencjonowanie i analiza trwają od 6 do 8 tygodni. Wyniki są bezpiecznie przekazywane do Twojego konta Genome Manager, gdzie możesz przeglądać raporty, udostępniać je swojemu lekarzowi oraz otrzymywać automatyczne powiadomienia o nowych odkryciach, które zostały zweryfikowane w odniesieniu do Twojego genomu.
Współpracujemy z organizacjami wspierającymi pacjentów na całym świecie.
Dante Labs współpracuje z grupami wsparcia pacjentów każdej wielkości — zajmującymi się wrodzonym przerostem nadnerczy oraz innymi schorzeniami, zarówno rzadkimi, jak i powszechnymi. Wspieramy grupy w każdym kraju, w tym wirtualne grupy wsparcia pacjentów.
Oferujemy spersonalizowane raporty, zniżki grupowe oraz pakiety dostosowane do potrzeb Państwa członków. Prosimy o kontakt za pośrednictwem formularza, a my odezwiemy się w ciągu dwóch dni roboczych.
- Indywidualne raporty genomowe dla Państwa członków
- Zniżki grupowe i pakiety dostosowane do indywidualnych potrzeb
- Każdy kraj — w tym grupy wirtualne
- Obejmuje zarówno rzadkie, jak i powszechne schorzenia
Otrzymałem wiadomość.
Skontaktujemy się z Państwem w ciągu 2 dni roboczych. Aby skontaktować się z nami bezpośrednio: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpowiedzi na całe życie.
Jeden zestaw, dostarczony prosto do Twojego domu. Sekwencjonowanie całego genomu zgodnie ze standardami klinicznymi stosowanymi przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych. Ponad 200 raportów gotowych do wykorzystania przez lekarzy, dostarczanych do Twojego menedżera genomu w ciągu 6–8 tygodni — na stałe i aktualizowanych wraz z postępem nauki.
Wysyłka w ciągu 48 godzin · Wyniki w ciągu 6–8 tygodni
