Niedobór kinazy pirogronianowej — najczęstsza wada enzymatyczna szlaku glikolizy powodująca przewlekłą niedokrwistość hemolityczną, dla której dostępna jest obecnie pierwsza zatwierdzona przez FDA terapia modyfikująca przebieg choroby (mitapivat, 2022 r.), a o odpowiedzi na leczenie decyduje genotyp PKLR.
Sekwencjonowanie całego genomu pozwala zidentyfikować wszystkie warianty genu PKLR — dzięki czemu można ustalić, czy mitapivat (Pyrukynd) aktywuje konkretny, zmutowany enzym kinazy pirogronianowej u danego pacjenta, czy też dany wariant koduje białko, którego działania nie da się przywrócić farmakologicznie.
Dziedziczna anemia hemolityczna — niedobór izomerazy glukozo-6-fosforanowej i niedobór kinazy pirogronianowej
Niedobór kinazy pirogronianowej (PKD) jest najczęstszą wadą enzymatyczną szlaku glikolitycznego powodującą dziedziczną niesferocytową niedokrwistość hemolityczną (HNSHA), dotykającą około 1 na 20 000 osób na całym świecie. Jest ona spowodowana autosomalnymi recesywnymi wariantami patogennymi w genie PKLR (chromosom 1q22), kodującym izoformę kinazy pirogronianowej występującą w wątrobie i czerwonych krwinkach. Niedobór PK upośledza glikolityczną produkcję ATP w dojrzałych czerwonych krwinkach (które nie posiadają mitochondriów i są całkowicie zależne od glikolizy jako źródła energii), powodując przewlekłą hemolizę pozanaczyniową z niedokrwistością, retikulocytozą, żółtaczką, splenomegalią i kamicą żółciową.
Nasilenie objawów klinicznych jest bardzo zróżnicowane — od całkowicie wyrównanej hemolizy (normalny poziom hemoglobiny utrzymywany dzięki zwiększonej produkcji retikulocytów) po ciężką niedokrwistość wymagającą regularnych transfuzji krwinek czerwonych już od okresu niemowlęcego. W najcięższych postaciach choroby występuje obrzęk płodu. Nadmiar żelaza jest poważnym powikłaniem długoterminowym, rozwijającym się zarówno u pacjentów wymagających transfuzji, jak i u tych, którzy ich nie wymagają, z powodu nieprawidłowego wchłaniania żelaza w jelitach spowodowanego przewlekłą hemolizą i nieefektywną erytropoezą. Splenektomia częściowo łagodzi niedokrwistość, ale jej nie leczy i wiąże się z ryzykiem infekcji przez całe życie.
W 2022 roku FDA zatwierdziła stosowanie mitapivatu (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) w leczeniu niedokrwistości hemolitycznej u dorosłych pacjentów z polikystyczną chorobą nerek (PKD) — jest to pierwsza terapia modyfikująca przebieg choroby w przypadku jakiejkolwiek enzymopatii glikolitycznej. Mitapivat jest doustnym allosterycznym aktywatorem kinazy pirogronianowej, który wiąże się z tetramerem PK i stabilizuje go, zwiększając aktywność katalityczną zmutowanego enzymu. Leczenie zwiększa poziom hemoglobiny, zmniejsza markery hemolizy, a u pacjentów wymagających transfuzji może zmniejszyć lub wyeliminować potrzebę transfuzji. Jednak reakcja na mitapivat zależy od konkretnego genotypu PKLR — warianty, które nie wytwarzają białka (allele zerowe), nie mogą być aktywowane farmakologicznie. Do planowania leczenia konieczne jest molekularne genotypowanie PKLR.
Mitapivat może aktywować wyłącznie warianty PK, które wytwarzają enzym o nienaruszonej strukturze, ale z upośledzoną funkcją. Warianty PKLR typu null (nie wytwarzające białka) nie reagują na ten lek. To właśnie genotyp decyduje o tym, czy lek ma cel molekularny, na który może oddziaływać.
Wcześniej leczenie PKD polegało wyłącznie na splenektomii i transfuzjach. Mitapivat zmienia tę sytuację — jednak aby kwalifikować się do leczenia, konieczne jest przeprowadzenie genotypowania molekularnego PKLR w celu ustalenia, czy dany wariant można farmakologicznie skorygować.
Reaktywność mitapivatu zależy od tego, czy wariant PKLR koduje enzym zdolny do aktywacji — pozwala to przewidzieć genotypowanie molekularne
Warianty missense genu PKLR, które powodują powstanie enzymu kinazy pirogronianowej o nienaruszonej strukturze, ale z upośledzoną kinetyką, są kandydatami do aktywacji przez mitapivat — lek ten stabilizuje tetramer PK i częściowo przywraca wydajność katalityczną. Natomiast warianty nonsensowne, powodujące przesunięcie ramki odczytu lub warianty splicingowe genu PKLR, które nie prowadzą do powstania stabilnego białka, nie mogą zostać farmakologicznie uratowane. Pacjenci homozygotyczni pod względem alleli zerowych są przewidywanymi osobami nieodpowiadającymi na leczenie, podczas gdy pacjenci heterozygotyczni złożeni pod względem allelu missense i allelu zerowego mają pośredni potencjał odpowiedzi (jeden allel może zostać aktywowany). Ta zależność między genotypem a odpowiedzią jest potwierdzona klinicznie i bezpośrednio determinuje planowanie leczenia.
Nadmiar żelaza w PKD rozwija się nawet bez transfuzji — diagnostyka molekularna skłania do proaktywnego monitorowania poziomu żelaza
W przeciwieństwie do talasemii, gdzie nadmiar żelaza wynika głównie z transfuzji, u pacjentów z PKD nadmiar żelaza wynika ze zwiększonego wchłaniania żelaza w jelitach, w którym pośredniczy obniżony poziom hepcydyny. U pacjentów z PKD, u których nie stosuje się transfuzji, może dojść do znacznego odkładania się żelaza w wątrobie, a w konsekwencji do marskości wątroby, jeśli nie zapewni się proaktywnego monitorowania i terapii chelatowej. Molekularna diagnostyka PKD — w przeciwieństwie do niejasnej diagnozy „przewlekłej niedokrwistości hemolitycznej” — gwarantuje, że pacjent zostanie objęty odpowiednimi protokołami monitorowania żelaza (regularne badania ferrytyny, MRI wątroby T2*) oraz otrzyma terapię chelatową, gdy będzie to wskazane.
Cały Twój genom (a nie tylko jego fragment)
Tradycyjne badania genetyczne ograniczają się do niewielkich zestawów genów, pomijając większość genomu. My sekwencjonujemy cały genom — każdy gen i każdy region między genami.
Kompleksowe analizy i specjalistyczne raporty
Przejrzysta i zawierająca wskazówki, na podstawie których Ty i Twój lekarz możecie podjąć odpowiednie działania. To nie jest dokument wymagający interpretacji — ponad 200 raportów klinicznych, uporządkowanych według kategorii.
Z roku na rok Twoje badanie zyskuje na wartości
Twoje DNA pozostaje niezmienne, ale nauka o genomie rozwija się w zawrotnym tempie. Co miesiąc odkrywane są nowe powiązania między wariantami genetycznymi a chorobami. Weryfikujemy te wyniki i automatycznie aktualizujemy Twoje raporty. Twoje badanie z roku na rok zyskuje na wartości.
Wyniki, które lekarze osiągają w najtrudniejszych przypadkach.
Czterdzieści lat niepewności. Jeden test.
Pacjent spędził dziesiątki lat w brytyjskiej służbie zdrowia bez postawionej diagnozy. Dane z serwisu Dante, przyjęte przez zespoły kliniczne NHS w Queen Elizabeth University Hospital w Glasgow, pozwoliły zidentyfikować zespół Noonana oraz wariant genu RUNX1 związany z białaczką, który dotychczas pozostawał niewykryty. Po 40 latach w końcu otrzymali odpowiedź.
Pełna lektura pozwala uzyskać pełny obraz sytuacji.
Pacjent zgłosił się do Dante w celu zbadania przypadków okresowego porażenia. Analiza całego genomu pozwoliła wykryć współistniejące dziedziczne schorzenie serca – zespół Brugady – co lekarz potwierdził za pomocą EKG. Wynik ten wyjaśnił również niejasną historię chorób serca u jednego z członków rodziny. Jedno badanie. Wszystkie odpowiedzi w jednym miejscu.
Sekwencjonowanie przeprowadzono w 2019 roku. Dane przetworzono w 2021 roku.
Jennifer zleciła sekwencjonowanie swojego genomu w firmie Dante dwa lata przed rozpoznaniem raka piersi. Kiedy rozpoczęto leczenie, dane farmakogenomiczne firmy Dante wykazały, że przepisana jej chemioterapia spowoduje poważne skutki uboczne. Jej lekarz wybrał alternatywne rozwiązanie — dzięki czemu mogła rozpocząć skuteczne leczenie już od pierwszego dnia.
Każde pytanie dotyczące genetyki zasługuje na wyczerpującą odpowiedź.
Niezależnie od tego, czy szukasz odpowiedzi już dziś, czy też chcesz zadbać o swoje zdrowie na przyszłość, kompletny zapis całego genomu to jedyny punkt wyjścia.
To rodzinne. Teraz możesz sprawdzić, czy masz to w genach.
Twój genom zawiera odziedziczone warianty związane z chorobami, takimi jak schorzenia serca, nowotwory i choroby neurologiczne. Analizujemy je wszystkie — z uwzględnieniem aspektów klinicznych, aby nadać wynikom odpowiedni kontekst.
Dowiedz się więcej →Kiedy wyniki standardowych badań laboratoryjnych wskazują, że wszystko jest w porządku, a Ty wiesz, że tak nie jest.
Standardowe testy diagnostyczne sprawdzają z góry określony zestaw wyników. My sekwencjonujemy cały Twój genom — w tym fragmenty, których żaden test nie został zaprojektowany do badania. Jeśli odpowiedź znajduje się w Twoim genomie, pomożemy Ci ją znaleźć.
Dowiedz się więcej →Twoja diagnoza może być słuszna. Twój plan leczenia może być niekompletny.
To Twoje geny decydują o tym, które metody leczenia mają największe szanse powodzenia, a które nie. Dostarczamy Twojemu lekarzowi narzędzia i informacje niezbędne do opracowania planu leczenia.
Dowiedz się więcej →Chcesz to wiedzieć, zanim coś zmusi cię do zadania tego pytania.
Niektórzy nie czekają na diagnozę ani na wyniki badań dotyczących historii chorób w rodzinie, aby podjąć działania. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala uzyskać pełny obraz genetyczny już teraz — dzięki czemu Ty i Twój lekarz możecie podjąć świadomą decyzję, zanim sytuacja stanie się pilna.
Dowiedz się więcej →Zrobiłeś już test DNA. Oto, czego nie udało mu się ustalić.
Większość testów DNA dostępnych na rynku analizuje mniej niż 0,1% Twojego genomu. My analizujemy go w całości.
Dowiedz się więcej →Wyniki na poziomie klinicznym. Wybierane przez pacjentów, cieszące się zaufaniem lekarzy w najbardziej skomplikowanych przypadkach.
Test Dante Genome pomógł specjalistom z brytyjskiego szpitala ostrych przypadków w rozpoznaniu zespołu Noonana oraz rzadkiego wariantu genetycznego związanego z białaczką, który wcześniej pozostawał niewykryty. Wynik ten wpłynął na zmianę sposobu leczenia pacjenta.
Akredytowane przez i opublikowane w
Najczęściej zadawane pytania dotyczące sekwencjonowania całego genomu.
Jaka jest różnica między sekwencjonowaniem całego genomu a ukierunkowanym badaniem genetycznym?
Ukierunkowane badania genetyczne — w tym standardowe panele nowotworów dziedzicznych — analizują z góry określoną listę znanych wariantów w konkretnym zestawie genów. Są one zaprojektowane tak, aby wykrywać to, czego już się szuka. Sekwencjonowanie całego genomu obejmuje cały genom: wszystkie 6 miliardów par zasad, każdy gen oraz każdy odcinek między genami. Badanie Mayo Clinic opublikowane w czasopiśmie JAMA Oncology wykazało, że standardowe wytyczne dotyczące badań pomijały ponad połowę pacjentów z dziedzicznymi mutacjami nowotworowymi. Test genomowy nie posiada ustalonej listy.
Co otrzymam, gdy wyniki będą gotowe?
Usługa Dante Genome zapewnia ponad 200 gotowych do wykorzystania przez lekarzy raportów pogrupowanych według kategorii klinicznych — nowotwory dziedziczne, choroby serca, choroby rzadkie, farmakogenomika, status nosicielstwa i inne. Raporty są przesyłane do Twojego bezpiecznego konta Genome Manager i mają format umożliwiający bezpośrednie wykorzystanie w praktyce klinicznej. Twoje dane genomowe są przechowywane na stałe i automatycznie poddawane ponownej analizie w miarę postępu nauki.
Co się stanie, jeśli wykryje się wariant o znaczeniu klinicznym?
W przypadku wykrycia wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego zostanie on wyraźnie zaznaczony w raporcie przeznaczonym dla lekarza, zawierającym kontekst kliniczny, opublikowane dane naukowe oraz zalecane dalsze działania. Zalecamy przekazanie wszelkich istotnych klinicznie wyników lekarzowi lub doradcy genetycznemu, którzy mogą pomóc w podjęciu decyzji dotyczących monitorowania, ograniczania ryzyka lub badań kaskadowych u członków rodziny.
Czym różni się to od testów DNA dla konsumentów, takich jak 23andMe czy AncestryDNA?
W testach DNA dla konsumentów wykorzystuje się chipy do genotypowania, które odczytują mniej niż 0,1% genomu – niewielki, wstępnie wybrany zestaw powszechnych wariantów. Są one zoptymalizowane pod kątem pochodzenia i cech populacyjnych, a nie klinicznych wyników genetycznych. Test Dante Genome sekwencjonuje 100% genomu pacjenta z 30-krotnym pokryciem, co stanowi ten sam standard, jaki stosuje się w diagnostyce klinicznej. Oba testy nie są porównywalne pod względem zakresu, metodologii ani przydatności klinicznej.
Jak długo trzeba czekać na wyniki i w jaki sposób są one przekazywane?
Zestaw do pobrania próbek zostanie wysłany w ciągu 48 godzin od złożenia zamówienia. Po dostarczeniu próbki do naszego laboratorium posiadającego certyfikat CLIA sekwencjonowanie i analiza trwają od 6 do 8 tygodni. Wyniki są bezpiecznie przekazywane do Twojego konta Genome Manager, gdzie możesz przeglądać raporty, udostępniać je swojemu lekarzowi oraz otrzymywać automatyczne powiadomienia o nowych odkryciach, które zostały zweryfikowane w odniesieniu do Twojego genomu.
Współpracujemy z organizacjami wspierającymi pacjentów na całym świecie.
Dante Labs współpracuje z grupami wsparcia pacjentów każdej wielkości — zajmującymi się dziedziczną anemią hemolityczną — niedoborem izomerazy glukozo-6-fosforanowej i niedoborem kinazy pirogronianowej oraz innymi schorzeniami, zarówno rzadkimi, jak i powszechnymi. Wspieramy grupy w każdym kraju, w tym wirtualne grupy wsparcia pacjentów.
Oferujemy spersonalizowane raporty, zniżki grupowe oraz pakiety dostosowane do potrzeb Państwa członków. Prosimy o kontakt za pośrednictwem formularza, a my odezwiemy się w ciągu dwóch dni roboczych.
- Indywidualne raporty genomowe dla Państwa członków
- Zniżki grupowe i pakiety dostosowane do indywidualnych potrzeb
- Każdy kraj — w tym grupy wirtualne
- Obejmuje zarówno rzadkie, jak i powszechne schorzenia
Otrzymałem wiadomość.
Skontaktujemy się z Państwem w ciągu 2 dni roboczych. Aby skontaktować się z nami bezpośrednio: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpowiedzi na całe życie.
Jeden zestaw, dostarczony prosto do Twojego domu. Sekwencjonowanie całego genomu zgodnie ze standardami klinicznymi stosowanymi przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych. Ponad 200 raportów gotowych do wykorzystania przez lekarzy, dostarczanych do Twojego menedżera genomu w ciągu 6–8 tygodni — na stałe i aktualizowanych wraz z postępem nauki.
Wysyłka w ciągu 48 godzin · Wyniki w ciągu 6–8 tygodni
