Choroba Fabry'ego — uleczalna choroba spichrzeniowa lizosomalna, w przypadku której pacjent czeka średnio 13 lat na postawienie diagnozy, a w tym czasie dochodzi do postępującego, częściowo możliwego do uniknięcia uszkodzenia nerek, serca i układu nerwowego.
Sekwencjonowanie całego genomu pozwala zidentyfikować wszystkie warianty genu GLA — w tym warianty o niejasnym znaczeniu, które stanowią wyzwanie diagnostyczne w chorobie Fabry’ego — dostarczając kompletny genotyp, który stanowi podstawę do podjęcia decyzji o rozpoczęciu enzymatycznej terapii zastępczej.
Choroba Fabry'ego
Choroba Fabry'ego (choroba Andersona-Fabry'ego) to lizosomalna choroba spichrzowa dziedziczona sprzężona z chromosomem X, spowodowana patogennymi wariantami genu GLA zlokalizowanego na chromosomie Xq22.1, który koduje alfa-galaktozydazę A (alfa-Gal A). Niedobór alfa-Gal A prowadzi do postępującego gromadzenia się globotriaozyloceramidu (Gb3) i jego deacylowanej formy, lyso-Gb3, w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich naczyń krwionośnych, komórkach kanalików nerkowych, kardiomiocytach, neuronach zwojów korzeni grzbietowych i innych typach komórek. Choroba Fabry'ego jest jednym z najczęstszych zaburzeń spichrzania lizosomalnego, a częstość występowania postaci klasycznej (hemizygotycznej u mężczyzn) szacuje się na 1 na 40 000–60 000, chociaż badania przesiewowe noworodków sugerują, że rzeczywista częstość występowania — w tym nietypowe postacie o późnym początku — może być znacznie wyższa.
Klasyczna (ciężka) postać choroby Fabry'ego u mężczyzn hemizygotycznych objawia się w dzieciństwie epizodami akroparestezji (napadami bólu neuropatycznego w kończynach wywołanymi gorączką, wysiłkiem fizycznym lub zmianą temperatury), nietolerancją ciepła, angiokeratomami (małymi czerwonymi zmianami skórnymi), hipohidrozą (zmniejszonym poceniem się) oraz verticillata rogówki widoczną w badaniu za pomocą lampy szczelinowej. Z czasem dochodzi do uszkodzenia wielu narządów: postępująca nefropatia prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek, zazwyczaj w czwartej lub piątej dekadzie życia; u praktycznie wszystkich pacjentów rozwija się przerost lewej komory serca i kardiomiopatia; a choroba naczyń mózgowych powoduje udar w średnim wieku 37 lat. U kobiet heterozygotycznych nasilenie objawów jest zróżnicowane — niektóre są niemal bezobjawowymi nosicielkami, podczas gdy u innych rozwijają się objawy o nasileniu porównywalnym do objawów u mężczyzn hemizygotycznych, zwłaszcza w zakresie zmian sercowych i neurologicznych.
Terapia enzymatyczna (ERT) z użyciem agalidazy alfa (Replagal) lub agalidazy beta (Fabrazyme) jest dostępna od 2001–2003 roku i znacznie spowalnia postęp choroby, zwłaszcza gdy zostanie rozpoczęta przed wystąpieniem nieodwracalnego zwłóknienia narządów. Migalastat (Galafold), doustny chaperon farmakologiczny, stanowi alternatywną terapię dla pacjentów z wariantami GLA podatnymi na leczenie — około 35–50% wszystkich patogennych wariantów GLA. Pilna potrzeba diagnostyki molekularnej wynika z dowodów wskazujących, że korzyści z ERT są największe, gdy terapia zostanie rozpoczęta wcześnie; pacjenci, którzy rozpoczynają terapię po wystąpieniu znacznego zwłóknienia nerek lub serca, wykazują osłabioną odpowiedź na leczenie. Mimo to średnie opóźnienie w postawieniu diagnozy wynosi 13–16 lat — u większości pacjentów objawy występują przez ponad dekadę, zanim zostanie ustalona prawidłowa diagnoza.
Warianty choroby Fabry'ego o późnym początku, obejmujące serce i nerki (szczególnie p.Asn215Ser u mężczyzn), powodują izolowane uszkodzenia narządów bez klasycznych objawów występujących w dzieciństwie i często pozostają nierozpoznane. Warianty GLA o niejasnym znaczeniu wymagają dokładnej oceny funkcjonalnej.
Standardowe badania enzymatyczne u kobiet dają wyniki w normie lub na granicy normy z powodu zniekształceń wynikających z inaktywacji chromosomu X, co sprawia, że genotypowanie molekularne GLA ma zasadnicze znaczenie. Rzadkie warianty GLA wykraczające poza standardowe panele hotspotów wymagają pełnego sekwencjonowania genu.
Testy enzymatyczne na obecność alfa-Gal A nie są wiarygodne u kobiet heterozygotycznych — diagnostyka molekularna stanowi złoty standard
In hemizygous males, alpha-galactosidase A enzyme activity in leukocytes is a reliable diagnostic marker — activity is severely reduced (<1% of normal in classic Fabry disease). In heterozygous females, however, X-inactivation skewing produces a wide range of enzyme activities, from near-normal to severely reduced, making enzyme assay unreliable for female diagnosis. A female with a GLA pathogenic variant and predominantly normal X chromosome inactivation may have enzyme activity in the normal reference range and be incorrectly excluded from the diagnosis. Molecular GLA genotyping is the definitive diagnostic approach in females — and whole genome sequencing provides complete GLA sequence analysis for all variant types.
To, czy dany wariant genetyczny reaguje na migalastat, decyduje o tym, czy pacjent może stosować terapię doustną — co wymaga precyzyjnej identyfikacji tego wariantu
Migalastat jest doustnym cząsteczką wspomagającą, która stabilizuje określone konformacje zmutowanego białka alfa-Gal A, umożliwiając prawidłowe fałdowanie białka i transport lizosomalny. Migalastat jest zatwierdzony wyłącznie do stosowania w przypadku wariantów GLA sklasyfikowanych w bazach danych organów regulacyjnych jako „podatne na leczenie” — co ustala się na podstawie funkcjonalnych testów in vitro. Około 35–50% patogennych wariantów GLA jest podatnych na leczenie. Ta klasyfikacja podatności jest specyficzna dla poszczególnych wariantów — ten sam wariant musi znajdować się w bazie danych migalastatu. Aby pacjent mógł uzyskać dostęp do terapii migalastatem zamiast dożylnej ERT, należy dokładnie zidentyfikować jego konkretny wariant GLA. Umożliwia to raport na poziomie wariantu uzyskany dzięki pełnemu sekwencjonowaniu GLA; nie jest to możliwe w przypadku testu enzymatycznego bez identyfikacji wariantu.
Cały Twój genom (a nie tylko jego fragment)
Tradycyjne badania genetyczne ograniczają się do niewielkich zestawów genów, pomijając większość genomu. My sekwencjonujemy cały genom — każdy gen i każdy region między genami.
Kompleksowe analizy i specjalistyczne raporty
Przejrzysta i zawierająca wskazówki, na podstawie których Ty i Twój lekarz możecie podjąć odpowiednie działania. To nie jest dokument wymagający interpretacji — ponad 200 raportów klinicznych, uporządkowanych według kategorii.
Z roku na rok Twoje badanie zyskuje na wartości
Twoje DNA pozostaje niezmienne, ale nauka o genomie rozwija się w zawrotnym tempie. Co miesiąc odkrywane są nowe powiązania między wariantami genetycznymi a chorobami. Weryfikujemy te wyniki i automatycznie aktualizujemy Twoje raporty. Twoje badanie z roku na rok zyskuje na wartości.
Wyniki, które lekarze osiągają w najtrudniejszych przypadkach.
Czterdzieści lat niepewności. Jeden test.
Pacjent spędził dziesiątki lat w brytyjskiej służbie zdrowia bez postawionej diagnozy. Dane z serwisu Dante, przyjęte przez zespoły kliniczne NHS w Queen Elizabeth University Hospital w Glasgow, pozwoliły zidentyfikować zespół Noonana oraz wariant genu RUNX1 związany z białaczką, który dotychczas pozostawał niewykryty. Po 40 latach w końcu otrzymali odpowiedź.
Pełna lektura pozwala uzyskać pełny obraz sytuacji.
Pacjent zgłosił się do Dante w celu zbadania przypadków okresowego porażenia. Analiza całego genomu pozwoliła wykryć współistniejące dziedziczne schorzenie serca – zespół Brugady – co lekarz potwierdził za pomocą EKG. Wynik ten wyjaśnił również niejasną historię chorób serca u jednego z członków rodziny. Jedno badanie. Wszystkie odpowiedzi w jednym miejscu.
Sekwencjonowanie przeprowadzono w 2019 roku. Dane przetworzono w 2021 roku.
Jennifer zleciła sekwencjonowanie swojego genomu w firmie Dante dwa lata przed rozpoznaniem raka piersi. Kiedy rozpoczęto leczenie, dane farmakogenomiczne firmy Dante wykazały, że przepisana jej chemioterapia spowoduje poważne skutki uboczne. Jej lekarz wybrał alternatywne rozwiązanie — dzięki czemu mogła rozpocząć skuteczne leczenie już od pierwszego dnia.
Każde pytanie dotyczące genetyki zasługuje na wyczerpującą odpowiedź.
Niezależnie od tego, czy szukasz odpowiedzi już dziś, czy też chcesz zadbać o swoje zdrowie na przyszłość, kompletny zapis całego genomu to jedyny punkt wyjścia.
To rodzinne. Teraz możesz sprawdzić, czy masz to w genach.
Twój genom zawiera odziedziczone warianty związane z chorobami, takimi jak schorzenia serca, nowotwory i choroby neurologiczne. Analizujemy je wszystkie — z uwzględnieniem aspektów klinicznych, aby nadać wynikom odpowiedni kontekst.
Dowiedz się więcej →Kiedy wyniki standardowych badań laboratoryjnych wskazują, że wszystko jest w porządku, a Ty wiesz, że tak nie jest.
Standardowe testy diagnostyczne sprawdzają z góry określony zestaw wyników. My sekwencjonujemy cały Twój genom — w tym fragmenty, których żaden test nie został zaprojektowany do badania. Jeśli odpowiedź znajduje się w Twoim genomie, pomożemy Ci ją znaleźć.
Dowiedz się więcej →Twoja diagnoza może być słuszna. Twój plan leczenia może być niekompletny.
To Twoje geny decydują o tym, które metody leczenia mają największe szanse powodzenia, a które nie. Dostarczamy Twojemu lekarzowi narzędzia i informacje niezbędne do opracowania planu leczenia.
Dowiedz się więcej →Chcesz to wiedzieć, zanim coś zmusi cię do zadania tego pytania.
Niektórzy nie czekają na diagnozę ani na wyniki badań dotyczących historii chorób w rodzinie, aby podjąć działania. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala uzyskać pełny obraz genetyczny już teraz — dzięki czemu Ty i Twój lekarz możecie podjąć świadomą decyzję, zanim sytuacja stanie się pilna.
Dowiedz się więcej →Zrobiłeś już test DNA. Oto, czego nie udało mu się ustalić.
Większość testów DNA dostępnych na rynku analizuje mniej niż 0,1% Twojego genomu. My analizujemy go w całości.
Dowiedz się więcej →Wyniki na poziomie klinicznym. Wybierane przez pacjentów, cieszące się zaufaniem lekarzy w najbardziej skomplikowanych przypadkach.
Test Dante Genome pomógł specjalistom z brytyjskiego szpitala ostrych przypadków w rozpoznaniu zespołu Noonana oraz rzadkiego wariantu genetycznego związanego z białaczką, który wcześniej pozostawał niewykryty. Wynik ten wpłynął na zmianę sposobu leczenia pacjenta.
Akredytowane przez i opublikowane w
Najczęściej zadawane pytania dotyczące sekwencjonowania całego genomu.
Jaka jest różnica między sekwencjonowaniem całego genomu a ukierunkowanym badaniem genetycznym?
Ukierunkowane badania genetyczne — w tym standardowe panele nowotworów dziedzicznych — analizują z góry określoną listę znanych wariantów w konkretnym zestawie genów. Są one zaprojektowane tak, aby wykrywać to, czego już się szuka. Sekwencjonowanie całego genomu obejmuje cały genom: wszystkie 6 miliardów par zasad, każdy gen oraz każdy odcinek między genami. Badanie Mayo Clinic opublikowane w czasopiśmie JAMA Oncology wykazało, że standardowe wytyczne dotyczące badań pomijały ponad połowę pacjentów z dziedzicznymi mutacjami nowotworowymi. Test genomowy nie posiada ustalonej listy.
Co otrzymam, gdy wyniki będą gotowe?
Usługa Dante Genome zapewnia ponad 200 gotowych do wykorzystania przez lekarzy raportów pogrupowanych według kategorii klinicznych — nowotwory dziedziczne, choroby serca, choroby rzadkie, farmakogenomika, status nosicielstwa i inne. Raporty są przesyłane do Twojego bezpiecznego konta Genome Manager i mają format umożliwiający bezpośrednie wykorzystanie w praktyce klinicznej. Twoje dane genomowe są przechowywane na stałe i automatycznie poddawane ponownej analizie w miarę postępu nauki.
Co się stanie, jeśli wykryje się wariant o znaczeniu klinicznym?
W przypadku wykrycia wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego zostanie on wyraźnie zaznaczony w raporcie przeznaczonym dla lekarza, zawierającym kontekst kliniczny, opublikowane dane naukowe oraz zalecane dalsze działania. Zalecamy przekazanie wszelkich istotnych klinicznie wyników lekarzowi lub doradcy genetycznemu, którzy mogą pomóc w podjęciu decyzji dotyczących monitorowania, ograniczania ryzyka lub badań kaskadowych u członków rodziny.
Czym różni się to od testów DNA dla konsumentów, takich jak 23andMe czy AncestryDNA?
W testach DNA dla konsumentów wykorzystuje się chipy do genotypowania, które odczytują mniej niż 0,1% genomu – niewielki, wstępnie wybrany zestaw powszechnych wariantów. Są one zoptymalizowane pod kątem pochodzenia i cech populacyjnych, a nie klinicznych wyników genetycznych. Test Dante Genome sekwencjonuje 100% genomu pacjenta z 30-krotnym pokryciem, co stanowi ten sam standard, jaki stosuje się w diagnostyce klinicznej. Oba testy nie są porównywalne pod względem zakresu, metodologii ani przydatności klinicznej.
Jak długo trzeba czekać na wyniki i w jaki sposób są one przekazywane?
Zestaw do pobrania próbek zostanie wysłany w ciągu 48 godzin od złożenia zamówienia. Po dostarczeniu próbki do naszego laboratorium posiadającego certyfikat CLIA sekwencjonowanie i analiza trwają od 6 do 8 tygodni. Wyniki są bezpiecznie przekazywane do Twojego konta Genome Manager, gdzie możesz przeglądać raporty, udostępniać je swojemu lekarzowi oraz otrzymywać automatyczne powiadomienia o nowych odkryciach, które zostały zweryfikowane w odniesieniu do Twojego genomu.
Współpracujemy z organizacjami wspierającymi pacjentów na całym świecie.
Dante Labs współpracuje z grupami wsparcia pacjentów każdej wielkości — zajmującymi się chorobą Fabry'ego oraz innymi schorzeniami, zarówno rzadkimi, jak i powszechnymi. Wspieramy grupy w każdym kraju, w tym wirtualne grupy wsparcia pacjentów.
Oferujemy spersonalizowane raporty, zniżki grupowe oraz pakiety dostosowane do potrzeb Państwa członków. Prosimy o kontakt za pośrednictwem formularza, a my odezwiemy się w ciągu dwóch dni roboczych.
- Indywidualne raporty genomowe dla Państwa członków
- Zniżki grupowe i pakiety dostosowane do indywidualnych potrzeb
- Każdy kraj — w tym grupy wirtualne
- Obejmuje zarówno rzadkie, jak i powszechne schorzenia
Otrzymałem wiadomość.
Skontaktujemy się z Państwem w ciągu 2 dni roboczych. Aby skontaktować się z nami bezpośrednio: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpowiedzi na całe życie.
Jeden zestaw, dostarczony prosto do Twojego domu. Sekwencjonowanie całego genomu zgodnie ze standardami klinicznymi stosowanymi przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych. Ponad 200 raportów gotowych do wykorzystania przez lekarzy, dostarczanych do Twojego menedżera genomu w ciągu 6–8 tygodni — na stałe i aktualizowanych wraz z postępem nauki.
Wysyłka w ciągu 48 godzin · Wyniki w ciągu 6–8 tygodni
