Reakcja na tamoksyfen — warianty genu CYP2D6, które decydują o tym, czy najczęściej przepisywana terapia hormonalna w leczeniu raka piersi prowadzi do powstania aktywnego metabolitu, czy też pozostaje nieskutecznym prolekiem.
Sekwencjonowanie całego genomu pozwala uzyskać pełny diplotyp CYP2D6 niezbędny do przepisywania tamoksyfenu zgodnie z wytycznymi CPIC — czyli informacje pozwalające ustalić, czy pacjentka z rakiem piersi powinna otrzymywać tamoksyfen, czy inhibitor aromatazy.
Reakcja na tamoksyfen — CYP2D6
Tamoksyfen jest selektywnym modulatorem receptorów estrogenowych (SERM) stosowanym w uzupełniającej terapii hormonalnej raka piersi z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów estrogenowych (ER+) — najczęstszego podtypu raka piersi. Tamoksyfen jest prolekiem, który wymaga aktywacji metabolicznej, głównie przez CYP2D6, w celu wytworzenia endoksyfenu (4-hydroksy-N-desmetylotamoksyfenu), aktywnego metabolitu odpowiedzialnego za większość działania antyestrogenowego tamoksyfenu. Endoksifen wykazuje około 100-krotnie większą siłę działania antyestrogenowego niż macierzysty lek, tamoksyfen. Status metabolizatora CYP2D6 bezpośrednio determinuje stężenia endoksifenu w osoczu — a tym samym skuteczność terapeutyczną tamoksyfenu.
Osoby o słabym metabolizmie CYP2D6 (PM), które są nosicielami dwóch alleli powodujących utratę funkcji, osiągają stężenia endoksyfenu znacznie poniżej progu terapeutycznego (około 5,9 ng/ml). Wiele dużych badań — w tym badanie BIG 1-98, analizy wtórne ATAC oraz dane z badania ABCSG 8 — wykazało, że u osób z słabym metabolizmem CYP2D6 przyjmujących tamoksyfen odnotowuje się wyższy wskaźnik nawrotów raka piersi w porównaniu z osobami o szybkim metabolizmie przyjmującymi ten lek lub w porównaniu z osobami o słabym metabolizmie tamoksyfenu, które przeszły na inhibitory aromatazy. Osoby o pośrednim tempie metabolizmu (IM), które są nosicielami jednego allela powodującego utratę funkcji, osiągają pośrednie stężenia endoksyfenu i wykazują mniejszy, ale mierzalny wzrost ryzyka nawrotu.
Wytyczne CPIC poziomu A dotyczące CYP2D6 i tamoksyfenu zalecają dostosowanie dawkowania w oparciu o fenotyp metabolizmu: osoby o intensywnym i ultraszybkim metabolizmie mogą stosować standardowe dawki tamoksyfenu; u pacjentów o pośrednim metabolizmie można rozważyć wyższe dawki tamoksyfenu (40 mg) w celu osiągnięcia terapeutycznego stężenia endoksyfenu lub alternatywną terapię hormonalną; natomiast pacjenci o słabym metabolizmie powinni otrzymywać alternatywny środek hormonalny — zazwyczaj inhibitor aromatazy w przypadku kobiet po menopauzie lub inhibitor aromatazy w połączeniu z supresją jajników w przypadku kobiet przed menopauzą. Jest to jedna z najbardziej znaczących decyzji farmakogenomicznych w onkologii, ponieważ uzupełniająca terapia tamoksyfenem jest zazwyczaj przepisywana na okres 5–10 lat.
Określenie genotypu CYP2D6 przed rozpoczęciem 5–10-letniej kuracji uzupełniającej tamoksyfenem pozwala ustalić, czy lek ten zapewni terapeutyczne stężenie endoksyfenu — a decyzja ta ma bezpośredni wpływ na ryzyko nawrotu raka piersi.
Decyzja dotycząca leczenia trwającego od 5 do 10 lat wymaga pełnego badania genotypu CYP2D6 — a nie wyników z ograniczonego panelu
Terapia uzupełniająca tamoksyfenem jest przepisywana na okres od 5 do 10 lat. Osoba o słabym metabolizmie CYP2D6, która pozostaje na tamoksyfenie przez cały ten czas, otrzymuje przez dziesięć lat terapię hormonalną o dawkach poniżej terapeutycznych — co znacznie zwiększa ryzyko nawrotu raka piersi w porównaniu z efektem, jaki zapewniłby inhibitor aromatazy. Standardowe panele farmakogenomiczne stosowane w diagnostyce przyłóżkowej badają ograniczony zestaw wariantów CYP2D6 i mogą nie wykrywać w sposób wiarygodny delecji genów (*5) lub duplikacji, które definiują fenotyp pełnego metabolizatora. Kompleksowy diplotyp CYP2D6 uzyskany w wyniku sekwencjonowania całego genomu — w tym analiza liczby kopii — zapewnia ostateczny wynik, który jest niezbędny przy podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia trwającego dziesięć lat.
Współprzepisywane inhibitory CYP2D6 powodują, że osoby o normalnym metabolizmie stają się osobami o słabym metabolizmie
Silne inhibitory CYP2D6 — w tym paroksetyna i fluoksetyna, często przepisywane łącznie w przypadku uderzeń gorąca i depresji związanych ze stosowaniem tamoksyfenu — powodują, że osoby o normalnym metabolizmie CYP2D6 stają się fenotypowymi słabymi metabolizatorami w wyniku hamowania aktywności enzymu. Ta interakcja między lekami jest dobrze udokumentowana i doprowadziła do opracowania wytycznych odradzających jednoczesne przepisywanie silnych inhibitorów CYP2D6 wraz z tamoksyfenem. Jednak interakcja ta jest najbardziej niebezpieczna w przypadku osób o pośrednim metabolizmie CYP2D6 — pacjentów, u których aktywność CYP2D6 jest na granicy wystarczalności, a współprzepisany inhibitor sprowadza ją poniżej progu terapeutycznego. Znajomość wyjściowego diplotypu CYP2D6 pozwala zidentyfikować pacjentów najbardziej narażonych na ryzyko związane z tą interakcją i pomaga w wyborze alternatywnych leków do łagodzenia skutków ubocznych tamoksyfenu.
Cały Twój genom (a nie tylko jego fragment)
Tradycyjne badania genetyczne ograniczają się do niewielkich zestawów genów, pomijając większość genomu. My sekwencjonujemy cały genom — każdy gen i każdy region między genami.
Kompleksowe analizy i specjalistyczne raporty
Przejrzysta i zawierająca wskazówki, na podstawie których Ty i Twój lekarz możecie podjąć odpowiednie działania. To nie jest dokument wymagający interpretacji — ponad 200 raportów klinicznych, uporządkowanych według kategorii.
Z roku na rok Twoje badanie zyskuje na wartości
Twoje DNA pozostaje niezmienne, ale nauka o genomie rozwija się w zawrotnym tempie. Co miesiąc odkrywane są nowe powiązania między wariantami genetycznymi a chorobami. Weryfikujemy te wyniki i automatycznie aktualizujemy Twoje raporty. Twoje badanie z roku na rok zyskuje na wartości.
Wyniki, które lekarze osiągają w najtrudniejszych przypadkach.
Czterdzieści lat niepewności. Jeden test.
Pacjent spędził dziesiątki lat w brytyjskiej służbie zdrowia bez postawionej diagnozy. Dane z serwisu Dante, przyjęte przez zespoły kliniczne NHS w Queen Elizabeth University Hospital w Glasgow, pozwoliły zidentyfikować zespół Noonana oraz wariant genu RUNX1 związany z białaczką, który dotychczas pozostawał niewykryty. Po 40 latach w końcu otrzymali odpowiedź.
Pełna lektura pozwala uzyskać pełny obraz sytuacji.
Pacjent zgłosił się do Dante w celu zbadania przypadków okresowego porażenia. Analiza całego genomu pozwoliła wykryć współistniejące dziedziczne schorzenie serca – zespół Brugady – co lekarz potwierdził za pomocą EKG. Wynik ten wyjaśnił również niejasną historię chorób serca u jednego z członków rodziny. Jedno badanie. Wszystkie odpowiedzi w jednym miejscu.
Sekwencjonowanie przeprowadzono w 2019 roku. Dane przetworzono w 2021 roku.
Jennifer zleciła sekwencjonowanie swojego genomu w firmie Dante dwa lata przed rozpoznaniem raka piersi. Kiedy rozpoczęto leczenie, dane farmakogenomiczne firmy Dante wykazały, że przepisana jej chemioterapia spowoduje poważne skutki uboczne. Jej lekarz wybrał alternatywne rozwiązanie — dzięki czemu mogła rozpocząć skuteczne leczenie już od pierwszego dnia.
Każde pytanie dotyczące genetyki zasługuje na wyczerpującą odpowiedź.
Niezależnie od tego, czy szukasz odpowiedzi już dziś, czy też chcesz zadbać o swoje zdrowie na przyszłość, kompletny zapis całego genomu to jedyny punkt wyjścia.
To rodzinne. Teraz możesz sprawdzić, czy masz to w genach.
Twój genom zawiera odziedziczone warianty związane z chorobami, takimi jak schorzenia serca, nowotwory i choroby neurologiczne. Analizujemy je wszystkie — z uwzględnieniem aspektów klinicznych, aby nadać wynikom odpowiedni kontekst.
Dowiedz się więcej →Kiedy wyniki standardowych badań laboratoryjnych wskazują, że wszystko jest w porządku, a Ty wiesz, że tak nie jest.
Standardowe testy diagnostyczne sprawdzają z góry określony zestaw wyników. My sekwencjonujemy cały Twój genom — w tym fragmenty, których żaden test nie został zaprojektowany do badania. Jeśli odpowiedź znajduje się w Twoim genomie, pomożemy Ci ją znaleźć.
Dowiedz się więcej →Twoja diagnoza może być słuszna. Twój plan leczenia może być niekompletny.
To Twoje geny decydują o tym, które metody leczenia mają największe szanse powodzenia, a które nie. Dostarczamy Twojemu lekarzowi narzędzia i informacje niezbędne do opracowania planu leczenia.
Dowiedz się więcej →Chcesz to wiedzieć, zanim coś zmusi cię do zadania tego pytania.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Dowiedz się więcej →Zrobiłeś już test DNA. Oto, czego nie udało mu się ustalić.
Większość testów DNA dostępnych na rynku analizuje mniej niż 0,1% Twojego genomu. My analizujemy go w całości.
Dowiedz się więcej →Wyniki na poziomie klinicznym. Wybierane przez pacjentów, cieszące się zaufaniem lekarzy w najbardziej skomplikowanych przypadkach.
Test Dante Genome pomógł specjalistom z brytyjskiego szpitala ostrych przypadków w rozpoznaniu zespołu Noonana oraz rzadkiego wariantu genetycznego związanego z białaczką, który wcześniej pozostawał niewykryty. Wynik ten wpłynął na zmianę sposobu leczenia pacjenta.
Akredytowane przez i opublikowane w
Najczęściej zadawane pytania dotyczące sekwencjonowania całego genomu.
Jaka jest różnica między sekwencjonowaniem całego genomu a ukierunkowanym badaniem genetycznym?
Ukierunkowane badania genetyczne — w tym standardowe panele nowotworów dziedzicznych — analizują z góry określoną listę znanych wariantów w konkretnym zestawie genów. Są one zaprojektowane tak, aby wykrywać to, czego już się szuka. Sekwencjonowanie całego genomu obejmuje cały genom: wszystkie 6 miliardów par zasad, każdy gen oraz każdy odcinek między genami. Badanie Mayo Clinic opublikowane w czasopiśmie JAMA Oncology wykazało, że standardowe wytyczne dotyczące badań pomijały ponad połowę pacjentów z dziedzicznymi mutacjami nowotworowymi. Test genomowy nie posiada ustalonej listy.
Co otrzymam, gdy wyniki będą gotowe?
Usługa Dante Genome zapewnia ponad 200 gotowych do wykorzystania przez lekarzy raportów pogrupowanych według kategorii klinicznych — nowotwory dziedziczne, choroby serca, choroby rzadkie, farmakogenomika, status nosicielstwa i inne. Raporty są przesyłane do Twojego bezpiecznego konta Genome Manager i mają format umożliwiający bezpośrednie wykorzystanie w praktyce klinicznej. Twoje dane genomowe są przechowywane na stałe i automatycznie poddawane ponownej analizie w miarę postępu nauki.
Co się stanie, jeśli wykryje się wariant o znaczeniu klinicznym?
W przypadku wykrycia wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego zostanie on wyraźnie zaznaczony w raporcie przeznaczonym dla lekarza, zawierającym kontekst kliniczny, opublikowane dane naukowe oraz zalecane dalsze działania. Zalecamy przekazanie wszelkich istotnych klinicznie wyników lekarzowi lub doradcy genetycznemu, którzy mogą pomóc w podjęciu decyzji dotyczących monitorowania, ograniczania ryzyka lub badań kaskadowych u członków rodziny.
Czym różni się to od testów DNA dla konsumentów, takich jak 23andMe czy AncestryDNA?
W testach DNA dla konsumentów wykorzystuje się chipy do genotypowania, które odczytują mniej niż 0,1% genomu – niewielki, wstępnie wybrany zestaw powszechnych wariantów. Są one zoptymalizowane pod kątem pochodzenia i cech populacyjnych, a nie klinicznych wyników genetycznych. Test Dante Genome sekwencjonuje 100% genomu pacjenta z 30-krotnym pokryciem, co stanowi ten sam standard, jaki stosuje się w diagnostyce klinicznej. Oba testy nie są porównywalne pod względem zakresu, metodologii ani przydatności klinicznej.
Jak długo trzeba czekać na wyniki i w jaki sposób są one przekazywane?
Zestaw do pobrania próbek zostanie wysłany w ciągu 48 godzin od złożenia zamówienia. Po dostarczeniu próbki do naszego laboratorium posiadającego certyfikat CLIA sekwencjonowanie i analiza trwają od 6 do 8 tygodni. Wyniki są bezpiecznie przekazywane do Twojego konta Genome Manager, gdzie możesz przeglądać raporty, udostępniać je swojemu lekarzowi oraz otrzymywać automatyczne powiadomienia o nowych odkryciach, które zostały zweryfikowane w odniesieniu do Twojego genomu.
Współpracujemy z organizacjami wspierającymi pacjentów na całym świecie.
Dante Labs współpracuje z grupami wsparcia pacjentów każdej wielkości — w zakresie reakcji na tamoksyfen — CYP2D6 oraz innych schorzeń, zarówno rzadkich, jak i powszechnych. Wspieramy grupy w każdym kraju, w tym wirtualne grupy wsparcia pacjentów.
Oferujemy spersonalizowane raporty, zniżki grupowe oraz pakiety dostosowane do potrzeb Państwa członków. Prosimy o kontakt za pośrednictwem formularza, a my odezwiemy się w ciągu dwóch dni roboczych.
- Indywidualne raporty genomowe dla Państwa członków
- Zniżki grupowe i pakiety dostosowane do indywidualnych potrzeb
- Każdy kraj — w tym grupy wirtualne
- Obejmuje zarówno rzadkie, jak i powszechne schorzenia
Otrzymałem wiadomość.
Skontaktujemy się z Państwem w ciągu 2 dni roboczych. Aby skontaktować się z nami bezpośrednio: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpowiedzi na całe życie.
Jeden zestaw, dostarczony prosto do Twojego domu. Sekwencjonowanie całego genomu zgodnie ze standardami klinicznymi stosowanymi przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych. Ponad 200 raportów gotowych do wykorzystania przez lekarzy, dostarczanych do Twojego menedżera genomu w ciągu 6–8 tygodni — na stałe i aktualizowanych wraz z postępem nauki.
Wysyłka w ciągu 48 godzin · Wyniki w ciągu 6–8 tygodni
