Zespół Angelmana — poważna choroba neurorozwojowa spowodowana czterema różnymi mechanizmami genetycznymi, wymagająca określenia podtypu molekularnego, zwłaszcza teraz, gdy badania nad terapią genową sprawiają, że precyzyjne genotypowanie ma bezpośrednie znaczenie terapeutyczne.
Sekwencjonowanie całego genomu pozwala jednocześnie scharakteryzować wszystkie cztery mechanizmy molekularne zespołu Angelmana – warianty genu UBE3A, delecje w regionie 15q11-q13, dysomię jednoparentalną pochodzenia ojcowskiego oraz defekty centrów imprintingu – w erze pojawiających się terapii precyzyjnych.
Zespół Angelmana
Zespół Angelmana (AS) to poważne zaburzenie neurorozwojowe charakteryzujące się niepełnosprawnością intelektualną, brakiem mowy, napadami padaczkowymi, ataksją, mikrocefalią, charakterystycznymi rysami twarzy oraz wyjątkowo radosnym i towarzyskim zachowaniem, objawiającym się częstym uśmiechem i śmiechem. Choroba ta dotyka około 1 na 12 000–20 000 osób. Schorzenie to jest spowodowane utratą funkcji matczynej kopii genu UBE3A na chromosomie 15q11-q13, który koduje ligazę ubikwityny E3. UBE3A podlega imprintingowi genomowemu w neuronach — wyrażana jest tylko kopia odziedziczona po matce, podczas gdy kopia ojcowska jest wyciszana przez niekodujący transkrypt antysensowny (UBE3A-ATS). Utrata matczynej kopii UBE3A eliminuje zatem ekspresję białka UBE3A w neuronach.
Zespół Angelmana wynika z czterech odrębnych mechanizmów genetycznych, z których każdy wiąże się z innym ryzykiem nawrotu choroby i ma inne implikacje terapeutyczne: (1) Duże delecje w regionie 15q11-q13 pochodzenia matczynego — najczęstsza przyczyna, stanowiąca około 70–75% przypadków, wykrywalna za pomocą mikromacierzy chromosomowej lub analizy wariantów liczby kopii; (2) Jednostronna disomia ojcowska (UPD) chromosomu 15 — dwie kopie ojcowskie i brak kopii matczynej, stanowiąca około 7% przypadków, wykrywalna za pomocą analizy metylacji; (3) Wady centrum imprintingu — mikrodelecje lub błędy epigenetyczne wpływające na region kontroli imprintingu, stanowiące około 3% przypadków; (4) Warianty sekwencji UBE3A — patogeniczne warianty wewnątrzgenowe w UBE3A, stanowiące około 10–15% przypadków, wykrywalne za pomocą sekwencjonowania genów. Około 10% klinicznie zdiagnozowanych przypadków AS pozostaje nierozwiązanych pod względem molekularnym.
Krajobraz terapeutyczny w przypadku zespołu Angelmana uległ radykalnej zmianie dzięki nowym terapiom opartym na oligonukleotydach antysensownych (ASO), których celem jest wyciszenie transkryptu UBE3A-ATS pochodzenia ojcowskiego, co pozwala na przywrócenie ekspresji ojcowego UBE3A i odtworzenie poziomu białka UBE3A w neuronach. Trwają liczne badania kliniczne (w tym GTX-102 i inne) lub opublikowano już wstępne wyniki. Terapie te działają poprzez aktywację wyciszonego allela UBE3A pochodzenia ojcowskiego, dlatego wymagają, aby kopia UBE3A pochodzenia ojcowskiego była nienaruszona — mają one zastosowanie wyłącznie u pacjentów, u których utracie funkcji matczynej nie towarzyszy utrata allela ojcowskiego (tj. delecje, UPD i defekty imprintingu, a nie warianty sekwencji UBE3A, w których kopia ojcowska jest nadal wyciszona, ale nienaruszona). Znajomość mechanizmu molekularnego ma zasadnicze znaczenie dla kwalifikacji do badania.
Cztery mechanizmy powodujące zespół Angelmana wiążą się z różnym ryzykiem nawrotu: delecje i warianty genu UBE3A mogą mieć charakter rodzinny; w przypadku UPD ryzyko nawrotu jest niskie; mikrodelecje w centrum imprintingu mogą powtarzać się nawet w 50% przypadków. Dokładna klasyfikacja molekularna ma decydujące znaczenie dla przebiegu poradnictwa genetycznego.
Rozpoznanie zespołu Angelmana wymaga przeprowadzenia wielu badań — analizy metylacji, mikromacierzy chromosomowej oraz sekwencjonowania genu UBE3A. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala w ramach jednego badania zbadać wszystkie cztery mechanizmy molekularne, w tym warianty liczby kopii, zaburzenia imprintingu oraz warianty sekwencji genu UBE3A.
Ciągłe, wielokrotne badania diagnostyczne opóźniają leczenie w schorzeniach, w których liczy się każda minuta
Obecna standardowa praktyka diagnostyczna w przypadku podejrzenia zespołu Angelmana obejmuje sekwencyjny ciąg badań: najpierw PCR specyficzny dla metylacji lub MLPA (wykrywające delecje, UPD i zaburzenia imprintingu), następnie mikromacierz chromosomowa w przypadku nieprawidłowej metylacji, a na końcu sekwencjonowanie genu UBE3A, jeśli wyniki badania metylacji są prawidłowe. Każdy etap wymaga dodatkowego czasu, dodatkowych próbek i dodatkowych kosztów. Średni czas do postawienia diagnozy zespołu Angelmana wynosi około 3 lat od wystąpienia objawów — jest to opóźnienie, podczas którego rodziny żyją bez odpowiedzi i, co najważniejsze, zanim potencjalnie można by rozpocząć stosowanie nowych terapii. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala na jednoczesną ocenę wszystkich czterech mechanizmów molekularnych.
Aby kwalifikować się do terapii ASO, należy ustalić, jaki mechanizm spowodował chorobę
GTX-102 i podobne oligonukleotydy antysensowne skierowane przeciwko UBE3A-ATS działają poprzez odblokowanie ekspresji ojcowskiego allela UBE3A. Aby przywrócić funkcję neuronalnego UBE3A, ojcowski allel UBE3A musi być obecny i nienaruszony. Pacjenci z dużymi delecjami 15q11-q13 — u których całkowicie brakuje ojcowskiego allela UBE3A — nie kwalifikują się do terapii opartej na tym mechanizmie. Pacjenci z wariantami sekwencji UBE3A mają nienaruszony allel UBE3A pochodzący od ojca, który potencjalnie można odblokować. Ustalenie dokładnego mechanizmu molekularnego — delecja vs. UPD vs. defekt imprintingu vs. wariant UBE3A — jest zatem warunkiem wstępnym do włączenia do badania klinicznego i wyboru przyszłej zatwierdzonej terapii.
Cały Twój genom (a nie tylko jego fragment)
Tradycyjne badania genetyczne ograniczają się do niewielkich zestawów genów, pomijając większość genomu. My sekwencjonujemy cały genom — każdy gen i każdy region między genami.
Kompleksowe analizy i specjalistyczne raporty
Przejrzysta i zawierająca wskazówki, na podstawie których Ty i Twój lekarz możecie podjąć odpowiednie działania. To nie jest dokument wymagający interpretacji — ponad 200 raportów klinicznych, uporządkowanych według kategorii.
Z roku na rok Twoje badanie zyskuje na wartości
Twoje DNA pozostaje niezmienne, ale nauka o genomie rozwija się w zawrotnym tempie. Co miesiąc odkrywane są nowe powiązania między wariantami genetycznymi a chorobami. Weryfikujemy te wyniki i automatycznie aktualizujemy Twoje raporty. Twoje badanie z roku na rok zyskuje na wartości.
Wyniki, które lekarze osiągają w najtrudniejszych przypadkach.
Czterdzieści lat niepewności. Jeden test.
Pacjent spędził dziesiątki lat w brytyjskiej służbie zdrowia bez postawionej diagnozy. Dane z serwisu Dante, przyjęte przez zespoły kliniczne NHS w Queen Elizabeth University Hospital w Glasgow, pozwoliły zidentyfikować zespół Noonana oraz wariant genu RUNX1 związany z białaczką, który dotychczas pozostawał niewykryty. Po 40 latach w końcu otrzymali odpowiedź.
Pełna lektura pozwala uzyskać pełny obraz sytuacji.
Pacjent zgłosił się do Dante w celu zbadania przypadków okresowego porażenia. Analiza całego genomu pozwoliła wykryć współistniejące dziedziczne schorzenie serca – zespół Brugady – co lekarz potwierdził za pomocą EKG. Wynik ten wyjaśnił również niejasną historię chorób serca u jednego z członków rodziny. Jedno badanie. Wszystkie odpowiedzi w jednym miejscu.
Sekwencjonowanie przeprowadzono w 2019 roku. Dane przetworzono w 2021 roku.
Jennifer zleciła sekwencjonowanie swojego genomu w firmie Dante dwa lata przed rozpoznaniem raka piersi. Kiedy rozpoczęto leczenie, dane farmakogenomiczne firmy Dante wykazały, że przepisana jej chemioterapia spowoduje poważne skutki uboczne. Jej lekarz wybrał alternatywne rozwiązanie — dzięki czemu mogła rozpocząć skuteczne leczenie już od pierwszego dnia.
Każde pytanie dotyczące genetyki zasługuje na wyczerpującą odpowiedź.
Niezależnie od tego, czy szukasz odpowiedzi już dziś, czy też chcesz zadbać o swoje zdrowie na przyszłość, kompletny zapis całego genomu to jedyny punkt wyjścia.
To rodzinne. Teraz możesz sprawdzić, czy masz to w genach.
Twój genom zawiera odziedziczone warianty związane z chorobami, takimi jak schorzenia serca, nowotwory i choroby neurologiczne. Analizujemy je wszystkie — z uwzględnieniem aspektów klinicznych, aby nadać wynikom odpowiedni kontekst.
Dowiedz się więcej →Kiedy wyniki standardowych badań laboratoryjnych wskazują, że wszystko jest w porządku, a Ty wiesz, że tak nie jest.
Standardowe testy diagnostyczne sprawdzają z góry określony zestaw wyników. My sekwencjonujemy cały Twój genom — w tym fragmenty, których żaden test nie został zaprojektowany do badania. Jeśli odpowiedź znajduje się w Twoim genomie, pomożemy Ci ją znaleźć.
Dowiedz się więcej →Twoja diagnoza może być słuszna. Twój plan leczenia może być niekompletny.
To Twoje geny decydują o tym, które metody leczenia mają największe szanse powodzenia, a które nie. Dostarczamy Twojemu lekarzowi narzędzia i informacje niezbędne do opracowania planu leczenia.
Dowiedz się więcej →Chcesz to wiedzieć, zanim coś zmusi cię do zadania tego pytania.
Niektórzy nie czekają na diagnozę ani na wyniki badań dotyczących historii chorób w rodzinie, aby podjąć działania. Sekwencjonowanie całego genomu pozwala uzyskać pełny obraz genetyczny już teraz — dzięki czemu Ty i Twój lekarz możecie podjąć świadomą decyzję, zanim sytuacja stanie się pilna.
Dowiedz się więcej →Zrobiłeś już test DNA. Oto, czego nie udało mu się ustalić.
Większość testów DNA dostępnych na rynku analizuje mniej niż 0,1% Twojego genomu. My analizujemy go w całości.
Dowiedz się więcej →Wyniki na poziomie klinicznym. Wybierane przez pacjentów, cieszące się zaufaniem lekarzy w najbardziej skomplikowanych przypadkach.
Test Dante Genome pomógł specjalistom z brytyjskiego szpitala ostrych przypadków w rozpoznaniu zespołu Noonana oraz rzadkiego wariantu genetycznego związanego z białaczką, który wcześniej pozostawał niewykryty. Wynik ten wpłynął na zmianę sposobu leczenia pacjenta.
Akredytowane przez i opublikowane w
Najczęściej zadawane pytania dotyczące sekwencjonowania całego genomu.
Jaka jest różnica między sekwencjonowaniem całego genomu a ukierunkowanym badaniem genetycznym?
Ukierunkowane badania genetyczne — w tym standardowe panele nowotworów dziedzicznych — analizują z góry określoną listę znanych wariantów w konkretnym zestawie genów. Są one zaprojektowane tak, aby wykrywać to, czego już się szuka. Sekwencjonowanie całego genomu obejmuje cały genom: wszystkie 6 miliardów par zasad, każdy gen oraz każdy odcinek między genami. Badanie Mayo Clinic opublikowane w czasopiśmie JAMA Oncology wykazało, że standardowe wytyczne dotyczące badań pomijały ponad połowę pacjentów z dziedzicznymi mutacjami nowotworowymi. Test genomowy nie posiada ustalonej listy.
Co otrzymam, gdy wyniki będą gotowe?
Usługa Dante Genome zapewnia ponad 200 gotowych do wykorzystania przez lekarzy raportów pogrupowanych według kategorii klinicznych — nowotwory dziedziczne, choroby serca, choroby rzadkie, farmakogenomika, status nosicielstwa i inne. Raporty są przesyłane do Twojego bezpiecznego konta Genome Manager i mają format umożliwiający bezpośrednie wykorzystanie w praktyce klinicznej. Twoje dane genomowe są przechowywane na stałe i automatycznie poddawane ponownej analizie w miarę postępu nauki.
Co się stanie, jeśli wykryje się wariant o znaczeniu klinicznym?
W przypadku wykrycia wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego zostanie on wyraźnie zaznaczony w raporcie przeznaczonym dla lekarza, zawierającym kontekst kliniczny, opublikowane dane naukowe oraz zalecane dalsze działania. Zalecamy przekazanie wszelkich istotnych klinicznie wyników lekarzowi lub doradcy genetycznemu, którzy mogą pomóc w podjęciu decyzji dotyczących monitorowania, ograniczania ryzyka lub badań kaskadowych u członków rodziny.
Czym różni się to od testów DNA dla konsumentów, takich jak 23andMe czy AncestryDNA?
W testach DNA dla konsumentów wykorzystuje się chipy do genotypowania, które odczytują mniej niż 0,1% genomu – niewielki, wstępnie wybrany zestaw powszechnych wariantów. Są one zoptymalizowane pod kątem pochodzenia i cech populacyjnych, a nie klinicznych wyników genetycznych. Test Dante Genome sekwencjonuje 100% genomu pacjenta z 30-krotnym pokryciem, co stanowi ten sam standard, jaki stosuje się w diagnostyce klinicznej. Oba testy nie są porównywalne pod względem zakresu, metodologii ani przydatności klinicznej.
Jak długo trzeba czekać na wyniki i w jaki sposób są one przekazywane?
Zestaw do pobrania próbek zostanie wysłany w ciągu 48 godzin od złożenia zamówienia. Po dostarczeniu próbki do naszego laboratorium posiadającego certyfikat CLIA sekwencjonowanie i analiza trwają od 6 do 8 tygodni. Wyniki są bezpiecznie przekazywane do Twojego konta Genome Manager, gdzie możesz przeglądać raporty, udostępniać je swojemu lekarzowi oraz otrzymywać automatyczne powiadomienia o nowych odkryciach, które zostały zweryfikowane w odniesieniu do Twojego genomu.
Współpracujemy z organizacjami wspierającymi pacjentów na całym świecie.
Dante Labs współpracuje z grupami wsparcia pacjentów każdej wielkości — zajmującymi się zespołem Angelmana oraz innymi schorzeniami, zarówno rzadkimi, jak i powszechnymi. Wspieramy grupy w każdym kraju, w tym wirtualne grupy wsparcia pacjentów.
Oferujemy spersonalizowane raporty, zniżki grupowe oraz pakiety dostosowane do potrzeb Państwa członków. Prosimy o kontakt za pośrednictwem formularza, a my odezwiemy się w ciągu dwóch dni roboczych.
- Indywidualne raporty genomowe dla Państwa członków
- Zniżki grupowe i pakiety dostosowane do indywidualnych potrzeb
- Każdy kraj — w tym grupy wirtualne
- Obejmuje zarówno rzadkie, jak i powszechne schorzenia
Otrzymałem wiadomość.
Skontaktujemy się z Państwem w ciągu 2 dni roboczych. Aby skontaktować się z nami bezpośrednio: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpowiedzi na całe życie.
Jeden zestaw, dostarczony prosto do Twojego domu. Sekwencjonowanie całego genomu zgodnie ze standardami klinicznymi stosowanymi przy podejmowaniu decyzji diagnostycznych. Ponad 200 raportów gotowych do wykorzystania przez lekarzy, dostarczanych do Twojego menedżera genomu w ciągu 6–8 tygodni — na stałe i aktualizowanych wraz z postępem nauki.
Wysyłka w ciągu 48 godzin · Wyniki w ciągu 6–8 tygodni
