Genetické testování tisíců dědičných onemocnění.

Dědičné arytmie, kardiomyopatie a familiární poruchy metabolismu lipidů mají jednu zásadní společnou vlastnost: lze je geneticky identifikovat, často ještě předtím, než se objeví příznaky. Odpovědné geny – SCN5A, MYBPC3, KCNQ1, KCNH2, MYH7 a další – nesou varianty, které standardní kardiologické testy často přehlédnou, protože tyto testy obvykle prověřují pouze předem vybraný soubor známých variant, nikoli úplnou sekvenci genu.

Sekvenování celého genomu umožňuje zmapovat kompletní sekvenci každého srdečního genu a identifikovat tak celé spektrum známých patogenních a pravděpodobně patogenních variant. To je důležité, protože genetická onemocnění kardiovaskulárního systému mají kaskádový charakter: potvrzená varianta u jednoho člena rodiny má bezprostřední a praktické důsledky pro všechny příbuzné prvního stupně – sourozence, děti i rodiče. Klinický přínos se tak v rámci rodiny znásobuje.

U onemocnění, jako je hypertrofická kardiomyopatie a syndrom dlouhého QT, umožňuje včasná diagnostika sledování stavu, úpravu životního stylu a v některých případech i preventivní léčbu – ještě dříve, než se objeví závažné srdeční komplikace.

APOE4 je nejčastěji vyhledávaný neurologický genetický marker – a důvod je takový, že ho většina lidí chápe, aniž by jim to někdo musel vysvětlovat. Ti, kdo ho vyhledávají, často viděli, jak jejich rodič nebo prarodič trpí Alzheimerovou chorobou, a chtějí znát své vlastní riziko ještě předtím, než se objeví příznaky. Nejde o abstraktní otázku; je to osobní a naléhavé.

Znalost vašeho neurologického genetického profilu mění to, co můžete v letech před výskytem jakýchkoli příznaků podniknout. Informace o tom, zda jste nositelem genu APOE4, ovlivňuje strategie sledování, rozhodnutí týkající se životního stylu a přístup k preventivním programům a klinickým studiím, které vyžadují genetickou kvalifikaci. V případě Parkinsonovy choroby varianty genů LRRK2 a GBA nejen identifikují riziko – jejich význam stále roste s tím, jak se do klinického vývoje dostávají terapie stratifikované podle genotypu.

Kromě těchto dobře známých genů umožňuje sekvenování celého genomu identifikovat varianty spojené s dědičnými neuropatiemi, Huntingtonovou chorobou, syndromem křehkého X a vzácnými neurologickými onemocněními, na jejichž testování nejsou standardní testovací panely určeny. Kompletní genetický obraz sice nezmění povahu těchto onemocnění, ale poskytne vám i vašemu lékaři informace, díky nimž budete moci plánovat, místo abyste museli pouze reagovat.

Metabolické genetické poruchy patří mezi nejčastěji nediagnostikované – ne proto, že by byly vzácné, ale proto, že se jejich příznaky překrývají s onemocněními, na která se testuje mnohem častěji. Gilbertovým syndromem trpí odhadem 8–10 % populace. Dědičná hemochromatóza je nejčastější genetickou poruchou u populací severoevropského původu. Varianty genu MTHFR, které souvisejí s metabolismem folátů a hladinami homocysteinu, generují jen v USA více než 200 000 vyhledávání měsíčně.

Vzor je vždy stejný: pacienti trpící únavou, nevysvětlitelnou žloutenkou nebo s abnormálními laboratorními výsledky, které neodpovídají žádné standardní diagnóze. Praktičtí lékaři, kteří tyto příznaky bagatelizují nebo je připisují životnímu stylu. Vyšetření, která vykazují hraniční hodnoty, aniž by odhalila skutečnou příčinu. Právě v těchto případech genetické vyšetření okamžitě změní směr klinické diskuse.

Sekvenování celého genomu umožňuje zmapovat kompletní sekvenci každého genu podílejícího se na metabolických funkcích – nikoli pouze nejčastější varianty v nejčastěji testovaných genech. U onemocnění, jako je hemochromatóza, určuje přesná identifikace genotypu HFE (homozygotní C282Y vs. složený heterozygot) naléhavost léčby, četnost sledování a to, zda by měli být testováni i členové rodiny.

Autoimunitní a zánětlivá onemocnění zaujímají často frustrující střední pozici: existuje zde jasná genetická složka – HLA-DRB1 u revmatoidní artritidy, NOD2 u Crohnovy choroby, HLA-DQ2 a DQ8 u celiakie –, přesto je u většiny pacientů diagnóza stanovena na základě klinického obrazu a vyloučení jiných možností, aniž by byla jejich genetická výbava kdy potvrzena.

To má význam z několika důvodů. U onemocnění, jako je revmatoidní artritida, ovlivňuje genetický podtyp reakci na léčbu – pacienti s určitými HLA profily reagují na biologickou léčbu odlišně. U celiakie negativní výsledek testu na HLA-DQ2/DQ8 toto onemocnění prakticky vylučuje. U Crohnovy choroby genetické markery pomáhají rozlišit mezi Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, které mají odlišné léčebné důsledky. Genetický výsledek nejen potvrzuje diagnózu – mění také to, co bude následovat.

Cystická fibróza a spinální svalová atrofie jsou zde zahrnuty, protože nejčastějším klinickým dotazem je otázka nosičství: jde o to zjistit, zda jste nositelem jedné kopie patogenní varianty a zda by se měl před plánováním rodiny nechat otestovat i váš partner. Sekvenování celého genomu potvrzuje nosičství na základě kompletního pokrytí genů CFTR a SMN1 – nejedná se tedy o cílené screeningové vyšetření nejčastějších variant.