Dědičná dystrofie sítnice – více než 280 genů způsobuje dědičnou slepotu a první genová terapie schválená FDA (Luxturna) obnovuje zrak u pacientů s potvrzenou mutací genu RPE65. Molekulární diagnostika určuje, která z rostoucího počtu genových terapií může být vhodná.
Sekvenování celého genomu umožňuje současně vyhodnotit všech více než 280 genů souvisejících s retinální dystrofií – včetně hlubokých intronových variant, strukturálních přestaveb a oblasti RPGR ORF15 vázané na chromozom X – a poskytuje tak molekulární diagnózu nezbytnou pro posouzení vhodnosti pro genovou terapii.
Dědičná dystrofie sítnice
Dědičné dystrofie sítnice (IRD) představují geneticky heterogenní skupinu onemocnění, která způsobují postupnou degeneraci fotoreceptorů a ztrátu zraku; celosvětově postihují přibližně 1 z 2 000–3 000 lidí, což představuje asi 2 miliony postižených osob. Jako příčiny IRD bylo identifikováno více než 280 genů, včetně retinitis pigmentosa (RP, nejčastější forma), Leberovy vrozené amaurózy (LCA), Stargardtovy choroby, dystrofie čípků a tyčinek, choroideremie, achromatopsie a dalších. Mezi dědičné vzorce patří autozomálně dominantní, autozomálně recesivní, X-vázané, mitochondriální a digenní.
Klinický obraz se liší podle podtypu, obvykle však zahrnuje postupnou ztrátu periferního vidění (zprostředkovanou tyčinkami, noční slepotu následovanou tunelovým viděním u retinitis pigmentosa), centrálního vidění (zprostředkovaného čípky, u Stargardtovy choroby a čípkových dystrofií) nebo obojího. Mnoho IRD začíná v dětství nebo v mladém dospělém věku a postupuje až k úplné slepotě ve středním věku. Konkrétní gen a varianta určují rychlost progrese, vzorec ztráty zorného pole a – stále častěji – způsobilost pro genově specifické terapie a klinické studie.
Voretigene neparvovec (Luxturna), genová terapie založená na vektoru AAV, která dodává funkční gen RPE65, byla v roce 2017 schválena FDA pro léčbu biallelické retinální dystrofie s potvrzenou mutací v genu RPE65 – jedná se o první genovou terapii schválenou FDA pro jakékoli dědičné onemocnění. Luxturna obnovuje orientační vidění u pacientů s dostatečným počtem životaschopných buněk sítnice. Od roku 2017 se portfolio genových terapií pro IRD dramaticky rozšířilo: probíhají klinické studie pro RPGR (X-vázaná RP), CNGA3/CNGB3 (achromatopsie), RS1 (X-vázaná retinoschisis), CHM (choroideremie), MERTK, RLBP1 a další. Molekulární diagnostika identifikující konkrétní příčinný gen je nezbytným předpokladem pro způsobilost k jakékoli genové terapii – bez ní nemají pacienti přístup k těmto léčbám zachraňujícím zrak.
Gen RPGR ORF15 – nejčastější příčina retinitis pigmentosa vázané na chromozom X – obsahuje oblast s vysokým počtem opakujících se sekvencí bohatých na puriny, kterou standardní sekvenování krátkých čtení často nedokáže správně zmapovat. Celogenomové sekvenování (WGS) v kombinaci s vhodnými bioinformatickými metodami umožňuje vyřešit tento technicky náročný lokus.
IRD způsobuje více než 280 genů. Panelové testování pokrývá 50–100 z nich. Varianty v hlubokých intronech a strukturální přestavby – které panelové testy nezachytí – představují 10–15 % dosud nevyřešených případů IRD. Celogenomové sekvenování (WGS) poskytuje přehled o kompletní genetické mapě.
K tomu, aby byl pacient vhodným kandidátem pro genovou terapii, je nutná potvrzená molekulární diagnóza – a možnost léčby se zmenšuje s tím, jak odumírají fotoreceptory
Všechny genové terapie IRD vyžadují potvrzenou molekulární diagnózu konkrétního příčinného genu. Léčba přípravkem Luxturna vyžaduje biallelické varianty genu RPE65. Klinické studie genové terapie RPGR vyžadují potvrzené patogenní varianty genu RPGR. Kromě splnění kritérií způsobilosti vyžaduje většina genových terapií dostatečný počet životaschopných sítnicových buněk – jakmile dojde k úplné degeneraci fotoreceptorů, genová terapie již zrak obnovit nedokáže. Každý rok zpoždění molekulární diagnostiky je rokem pokračující ztráty fotoreceptorů, což zužuje časové okno pro genovou terapii. WGS provedené v rané fázi onemocnění maximalizuje čas dostupný pro genovou terapii.
10–15 % případů IRD, které se nepodařilo objasnit pomocí panelového testování, se podaří objasnit pomocí WGS – a to díky hlubokým intronovým variantám a strukturálním přestavbám
Standardní genové panely pro IRD testují 50–100 známých genů, ale vyhodnocují pouze kódující exony a sousední místa sestřihu. Přitom jim unikají hluboké intronové varianty, které vytvářejí kryptické exony (zdokumentované u genů ABCA4, CEP290, USH2A a dalších), rozsáhlé strukturální přestavby (inverze, komplexní delece) a varianty v nově identifikovaných genech IRD. Řada studií dokazuje, že WGS vyřeší 10–15 % případů IRD, které zůstaly nevyřešeny po panelovém testování, a identifikuje molekulární diagnózu, která otevírá dveře ke genově specifickým klinickým studiím a novým terapiím.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o dědičnou retinální dystrofii či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
