Polycystická choroba ledvin – nejčastější život ohrožující genetické onemocnění, které postihuje 1 z 400–1 000 lidí, přičemž konkrétní genotyp PKD1 nebo PKD2 předpovídá časový průběh selhání ledvin v řádu desítek let a určuje vhodnost léčby tolvaptanem.
Sekvenování celého genomu umožňuje zmapovat kompletní gen PKD1 – včetně přesného určení polohy jeho 6 pseudogenů, které standardní sekvenování ztěžují – a gen PKD2, čímž poskytuje genotyp, který umožňuje předpovědět časový průběh terminálního selhání ledvin (ESRD) a reakci na léčbu.
Polycystická choroba ledvin
Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD) je nejčastějším dědičným onemocněním ledvin a jedním z nejčastějších život ohrožujících genetických onemocnění; postihuje přibližně 1 z 400–1 000 lidí – odhadem 12,5 milionu osob po celém světě. ADPKD je způsobeno patogenními variantami v genech PKD1 (~78 % případů, chromozom 16p13.3) nebo PKD2 (~15 %, chromozom 4q22.1), které kódují polycystin-1 a polycystin-2. Tyto proteiny tvoří komplex kanálů propustných pro vápník, který snímá tok tekutiny v primárním ciliu renálních epiteliálních buněk. Progresivní vývoj bilaterálních renálních cyst vede k masivnímu zvětšení ledvin a nakonec k terminálnímu selhání ledvin.
ADPKD způsobuje v průběhu desítek let postupný růst oboustranných renálních cyst, což vede k bolestem v boku, hematurii, hypertenzi, infekcím močových cest a nefrolitiáze. Jaterní cysty se vyskytují přibližně u 80 % pacientů a jsou obvykle bezpříznakové, u některých žen však mohou způsobit výraznou hepatomegalii. Intrakraniální aneuryzma se vyskytuje přibližně u 8 % pacientů s ADPKD (oproti 2–3 % v běžné populaci) – její prasknutí způsobuje subarachnoidální krvácení s vysokou mortalitou. Mezi související příznaky patří prolaps mitrální chlopně, divertikuly tlustého střeva a tříselné kýly. Průměrný věk při ESRD je přibližně 54 let u PKD1 a 74 let u PKD2 – rozdíl 20 let je zcela určen genotypem.
Tolvaptan (Jynarque), antagonista vazopresinového V2 receptoru, byl v roce 2018 schválen FDA pro léčbu ADPKD u dospělých s rizikem rychlého progrese onemocnění. Tolvaptan snižuje rychlost růstu celkového objemu ledvin a zpomaluje pokles eGFR, čímž oddaluje nástup terminálního selhání ledvin (ESRD). Indikace schválená FDA se konkrétně zaměřuje na rychle progredující ADPKD – typicky na zkrácené varianty genu PKD1, které vedou k nejrychlejšímu průběhu onemocnění. Klasifikace Mayo (htTKV) v kombinaci s molekulárním genotypem poskytuje nejpřesnější stratifikaci rizika pro rozhodnutí o léčbě tolvaptanem. Navíc se u pacientů s ADPKD s rodinnou anamnézou aneuryzmatu nebo subarachnoidálního krvácení doporučuje screening na intrakraniální aneuryzma (MRA mozku).
Varianty genu PKD1 s zkrácením kódujícího úseku (frameshift, nonsense, narušující sestřih) vedou k terminálnímu selhání ledvin přibližně o 12 let dříve než varianty genu PKD1 bez zkrácení kódujícího úseku (missense). Konkrétní typ varianty umožňuje upřesnit prognózu nad rámec pouhého rozlišení mezi geny PKD1 a PKD2.
Gen PKD1 má na stejném chromozomu 6 vysoce homologních pseudogenů, které ztěžují standardní sekvenování. Sekvenování celého genomu s využitím dlouhých čtení mapuje oblast pseudogenů, aby bylo možné identifikovat skutečné patogenní varianty genu PKD1.
Rozdíl mezi geny PKD1 a PKD2 určuje 20letý rozdíl v nástupu terminálního selhání ledvin – genotyp je nejvýznamnějším prediktorem renální prognózy
Průměrný věk při nástupu terminálního selhání ledvin (ESRD) je přibližně 54 let u patogenních variant genu PKD1 a přibližně 74 let u patogenních variant genu PKD2 – což činí molekulární genotyp nejvýznamnějším prediktorem renální prognózy u ADPKD, který má větší význam než výchozí objem ledvin, věk nebo samotný sklon křivky eGFR. Kromě toho varianty PKD1 s trunkační mutací způsobují ESRD přibližně o 12 let dříve než varianty PKD1 bez trunkační mutace, což přispívá k dalšímu zpřesnění prognózy. Tato informace má přímý vliv na klinické rozhodování: načasování zahájení léčby tolvaptanem, cíle krevního tlaku, diskuse o plánování rodiny a načasování transplantace ledviny od živého dárce – to vše závisí na předpokládaném časovém harmonogramu ESRD.
Pro posouzení vhodnosti léčby tolvaptanem je nutné zhodnotit rychlost progrese onemocnění – genotyp je klíčovou složkou rizikového modelu
Indikace tolvaptanu (Jynarque) schválená FDA je určena pro pacienty s ADPKD, u nichž existuje riziko rychlého progrese onemocnění. Skóre PROPKD, které zohledňuje molekulární genotyp (trunkující varianta PKD1 = nejvyšší skóre) spolu s klinickými proměnnými (pohlaví, nástup hypertenze, urologické příhody), předpovídá rychlý průběh onemocnění s ověřenou přesností. Pacienti s nízkým skóre PROPKD (typicky varianty PKD2 nebo PKD1 bez zkrácení) nemusí být vhodnými kandidáty pro tolvaptan – tím se zabrání významným vedlejším účinkům léku (polyurie, polydipsie, monitorování hepatotoxicity) u pacientů, u nichž je nepravděpodobné, že by z léčby měli prospěch. Sekvenování celého genomu poskytuje molekulární vstupy pro tento model stratifikace rizika.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o polycystickou chorobu ledvin či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
