Spinální svalová atrofie – jeden z padesáti lidí je nositelem varianty genu SMN1. Identifikace nosičů před plánováním rodiny a včasná diagnostika u novorozenců umožňuje přístup k genovým terapiím, které mohou zásadně změnit průběh onemocnění.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 a SMN2 jsou téměř identické geny (99,9% sekvenční homologie), které se nacházejí v tandemu na chromozomu 5q13 – v oblasti s vysokou sekvenční homologií a častými variacemi v počtu kopií. Gen SMN kóduje protein survival motor neuron, který je klíčový pro biogenezi snRNP a sestřih mRNA v neuronech; ztráta proteinu SMN způsobuje degeneraci motorických neuronů. SMN2 je u většiny jedinců přítomen v několika kopiích (1–4 kopie, medián 2) v důsledku duplikace. Ačkoli SMN2 nemůže plně kompenzovat ztrátu SMN1 v důsledku deficitu sestřihu exonu 7, počet kopií SMN2 kriticky určuje závažnost onemocnění: 1–2 kopie obvykle vedou k typu I (závažný); 3 kopie vedou k typu II (střední); 3–4 kopie odpovídají typu III (mírný). Pacienti s presymptomatickou SMA, u nichž bylo při novorozeneckém screeningu zjištěno 2–3 kopie SMN2, jsou ohroženi typem I nebo II; u těch s ≥4 kopiemi je bezprostřední riziko nižší, i když včasná léčba může v každém případě zabránit projevu fenotypu.

Genotypizace genů SMN1/SMN2 je klíčová pro diagnostiku SMA a volbu léčby. K dispozici jsou tři schválené léčebné postupy: nusinersen (Spinraza), antisense oligonukleotid podávaný intratekálně, který moduluje sestřih genu SMN2 s cílem zvýšit začlenění exonu 7 a produkci plnohodnotného proteinu SMN2; onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), genová terapie využívající AAV9 k intravenóznímu podání funkční cDNA SMN1 formou jednorázové infuze – jednorázový léčebný přístup, který je nyní preferován u presymptomatických pacientů; a risdiplam (Evrysdi), perorální modifikátor sestřihu umožňující domácí léčbu. Presymptomatická léčba (u novorozenců s diagnostikovanou SMA) přináší dramaticky lepší výsledky – u většiny léčených presymptomatických kojenců se nikdy nevyvinou pozorovatelné příznaky SMA a dosáhnou normálních nebo téměř normálních motorických milníků. Počet kopií SMN2 pomáhá předpovědět přirozenou závažnost onemocnění a slouží jako vodítko pro prognózu, ačkoli včasná léčba může zabránit expresi fenotypu i u pacientů, u nichž je předurčen typ I.