Friedreichova ataxie – nejčastější dědičná forma ataxie, u níž je nyní po desetiletích pouze podpůrné péče k dispozici první léčba schválená FDA; rozsah expanze určuje průběh onemocnění a délka opakování slouží jako vodítko při rozhodování o léčbě.
Sekvenování celého genomu umožňuje přesně určit délku expanzí GAA-opakování v obou alelách genu FXN – odhaluje tak případy složeného heterozygotismu (expanze GAA + bodová varianta), které standardní testy založené na PCR nikdy nezjistí, a poskytuje výchozí délku expanze, která slouží jako podklad pro stanovení prognózy.
Friedreichova ataxie
Friedreichova ataxie (FRDA) je nejčastější dědičná ataxie u osob evropského původu; postihuje přibližně 1 z 50 000 lidí, přičemž frekvence nosičství je přibližně 1 ze 100. Je způsobena autozomálně recesivní ztrátou funkce frataxinu (kódovaného genem FXN na chromozomu 9q21.11), mitochondriálního proteinu podílejícího se na tvorbě železo-sírových klastrů. Nedostatek frataxinu vede k hromadění železa v mitochondriích, oxidačnímu stresu a progresivní neurodegeneraci. FRDA se vyznačuje progresivní cerebelární a senzorickou ataxií, kardiomyopatií (vyskytující se v >90 % případů a představující hlavní příčinu úmrtí), diabetes mellitus (vyvíjející se přibližně u 10–20 %) a kostními deformitami (skolióza, pes cavus).
Molekulární příčina FRDA je neobvyklá: přibližně 96–98 % patogenních alel tvoří expanze trinukleotidové sekvence GAA v intronu 1 genu FXN. Normální alely obsahují 5–33 opakování sekvence GAA; alely s plnou expanzí obsahují 66 až přes 1 000 opakování, přičemž premutační alely v rozmezí 34–65 představují riziko nestability, ale při tomto počtu opakování ještě nezpůsobují onemocnění. Délka expanze významně koreluje s klinickým fenotypem: větší expanze v kratší alele korelují s dřívějším věkem nástupu a závažnější kardiomyopatií. Přibližně 2–4 % případů FRDA jsou složené heterozygotní – jedna alela s expanzí GAA a jedna konvenční patogenní bodová mutace (missense, nonsense, místo sestřihu) na druhé alele. Tyto složené heterozygotní případy jsou zcela opomenuty testy založenými na PCR, které detekují pouze délku expanze GAA.
V únoru 2023 schválila FDA první léčbu modifikující průběh onemocnění u FRDA: omaveloxolon (Skyclarys), aktivátor Nrf2, který zlepšuje funkci mitochondrií a snižuje oxidační stres. Toto schválení představuje historický milník po desetiletích, kdy léčba byla čistě symptomatická. Díky dostupnosti schválené léčby se včasná diagnostika a přesná molekulární charakterizace – včetně stanovení velikosti expanze a detekce složeného heterozygotu – stávají přímo terapeutickými při určování vhodnosti léčby a sledování reakce na léčbu.
2–4 % případů FRDA představuje složený heterozygot: jedna expanze GAA + jedna bodová mutace na druhé alele. Standardní testy GAA-PCR v těchto případech vyhodnocují kratší alelu jako „normální“, což vede k falešně negativnímu výsledku a tím k tomu, že pacienti zůstávají nediagnostikováni.
Standardní testování expanze GAA metodou PCR odhalí homozygotní expanzi – což je nejčastější případ –, ale nezachytí složenou heterozygotní formu FRDA (expanze + bodová mutace). Sekvenování celého genomu identifikuje oba mechanismy současně.
Složená heterozygotní forma FRDA není standardní PCR detekovatelná, což vede k tomu, že u 2–4 % pacientů zůstává diagnóza nestanovena
Testování GAA-opakování pomocí PCR – standardní diagnostický test první volby u FRDA – měří délku GAA-opakování na obou alelách. U pacientů s kombinovanou heterozygotní mutací (jedna alela s expanzí + jedna alela s bodovou mutací) standardní PCR test detekuje expanzi na jedné alele, ale u druhé uvádí normální počet opakování. To vede k výsledku, který se jeví jako heterozygotní expanze GAA — často interpretovaný jako „nositel“ spíše než „postižený“ — a vede k nesprávné nebo opožděné diagnóze. Sekvenování genu FXN musí být provedeno u všech zjevných výsledků „heterozygotní expanze“, aby se vyloučila složená heterozygotnost. Sekvenování celého genomu provádí jak měření expanze opakování, tak kompletní sekvenování genu FXN v jedné analýze.
Přesné stanovení rozsahu expanze GAA určuje prognózu a slouží jako vodítko při rozhodování o léčbě omaveloxolonem
Délka GAA-opakování v kratší (alela 1) expanzi je nejvýznamnějším prediktorem věku nástupu onemocnění u FRDA – každých dalších 100 GAA-opakování je spojeno s přibližně o jeden rok dřívějším nástupem. Pacienti s kratšími alelami v rozmezí 66–400 opakování mají tendenci k pozdějšímu nástupu (v dospívání až v dospělosti) s pomalejším neurologickým průběhem, mohou však i tak trpět závažnou kardiomyopatií. Pacienti s expanzemi alely 1 nad 700 opakování mají tendenci k dřívějšímu nástupu a závažnějšímu průběhu onemocnění. Tyto informace o velikosti expanze slouží jako vodítko při prognostickém poradenství, při stanovení intenzity kardiologického sledování a – s nyní schváleným omaveloxolonem – při diskusi o poměru přínosů a rizik zahájení léčby v různých stadiích onemocnění.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o Friedreichovu ataxii či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
