Deficit pyruvátkinázy – nejčastější porucha glykolytických enzymů způsobující chronickou hemolytickou anémii, pro kterou je nyní k dispozici první léčba modifikující průběh onemocnění schválená FDA (mitapivat, 2022), přičemž genotyp PKLR určuje odezvu na léčbu.
Sekvenování celého genomu identifikuje všechny varianty genu PKLR – určuje, zda mitapivat (Pyrukynd) aktivuje konkrétní mutovaný enzym pyruvátkinázy daného pacienta, nebo zda daná varianta produkuje protein, u něhož není možné dosáhnout farmakologické nápravy.
Dědičná hemolytická anémie – deficit glukózo-6-fosfát-izomerázy a deficit pyruvátkinázy
Deficit pyruvátkinázy (PKD) je nejčastější porucha glykolytických enzymů způsobující dědičnou nesférocytační hemolytickou anémii (HNSHA), která postihuje přibližně 1 z 20 000 lidí na celém světě. Je způsobena autozomálně recesivními patogenními variantami v genu PKLR (chromozom 1q22), který kóduje izoformu pyruvátkinázy přítomnou v játrech a červených krvinkách. Deficit PK narušuje glykolytickou produkci ATP v zralých červených krvinkách (které postrádají mitochondrie a jsou zcela závislé na glykolýze jako zdroji energie), což způsobuje chronickou extravaskulární hemolýzu s anémií, retikulocytózou, žloutenkou, splenomegalií a žlučovými kameny.
Klinická závažnost se značně liší – od plně kompenzované hemolýzy (normální hladina hemoglobinu udržovaná zvýšenou produkcí retikulocytů) až po těžkou anémii závislou na transfuzích, která vyžaduje pravidelné transfuze červených krvinek již od kojeneckého věku. U nejzávažnějších forem dochází k hydropsu plodu. Hlavní dlouhodobou komplikací je přetížení železem, které se vyvíjí jak u pacientů závislých na transfuzích, tak u pacientů nezávislých na transfuzích v důsledku nevhodné intestinální absorpce železa způsobené chronickou hemolýzou a neúčinnou erytropoézou. Splenektomie částečně zmírňuje anémii, ale nevyléčí ji a nese s sebou celoživotní riziko infekce.
Mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) byl v roce 2022 schválen FDA pro léčbu hemolytické anémie u dospělých s PKD – jedná se o první léčbu modifikující průběh onemocnění u jakékoli glykolytické enzymopatie. Mitapivat je perorální alosterický aktivátor pyruvátkinázy, který se váže na tetramer PK a stabilizuje jej, čímž zvyšuje katalytickou aktivitu mutovaného enzymu. Léčba zvyšuje hladinu hemoglobinu, snižuje markery hemolýzy a u pacientů závislých na transfuzích může snížit nebo eliminovat potřebu transfuzí. Reakce na mitapivat však závisí na konkrétním genotypu PKLR – varianty, které neprodukují žádný protein (nulové alely), nelze farmakologicky aktivovat. Pro plánování léčby je nutné molekulární genotypování PKLR.
Mitapivat dokáže aktivovat pouze ty varianty PK, které produkují enzymaticky funkční, avšak funkčně narušený enzym. Varianty PKLR s nulovou expresí (neprodukující žádný protein) na léčivo nereagují. Genotyp určuje, zda má lék na co působit.
V minulosti se PKD léčila pouze splenektomií a transfuzní podporou. Mitapivat tuto situaci mění – pro zařazení do léčby je však nutné provést molekulární genotypizaci PKLR, aby se zjistilo, zda lze danou variantu farmakologicky ovlivnit.
Reakce na mitapivat závisí na tom, zda varianta genu PKLR kóduje aktivovatelný enzym – tuto skutečnost lze předpovědět pomocí molekulární genotypizace
Varianty PKLR s missense mutací, které produkují strukturně intaktní, ale kineticky narušený enzym pyruvátkinázy, jsou vhodnými kandidáty pro aktivaci mitapivatem – tento lék stabilizuje tetramer PK a částečně obnovuje katalytickou účinnost. Naproti tomu varianty PKLR s nonsense, frameshift nebo splice mutacemi, které neprodukují žádný stabilní protein, nelze farmakologicky zachránit. Pacienti homozygotní pro nulové alely jsou považováni za pacienty, u nichž se neočekává odpověď na léčbu, zatímco pacienti kompozitně heterozygotní pro missense a nulovou alelu mají střední potenciál odpovědi (jedna alela může být aktivována). Tento vztah mezi genotypem a odpovědí je klinicky ověřen a přímo určuje plán léčby.
K nadměrnému hromadění železa u PKD dochází i bez transfuzí – molekulární diagnostika vede k aktivnímu sledování hladiny železa
Na rozdíl od talasemie, kde je přetížení železem způsobeno především transfuzemi, u pacientů s PKD dochází k přetížení železem v důsledku zvýšeného vstřebávání železa ve střevě, k němuž přispívá potlačení hepcidinu. U pacientů s PKD, kteří nejsou závislí na transfuzích, může bez aktivního sledování a chelatační terapie dojít k významnému ukládání železa v játrech a nakonec k cirhóze. Molekulární diagnostika PKD – namísto vágní diagnózy „chronické hemolytické anémie“ – zajišťuje, že pacient je zařazen do vhodných protokolů sledování železa (pravidelné měření feritinu, MRI jater T2*) a v indikovaných případech dostává chelatační léčbu.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – v oblasti hereditární hemolytické anémie – deficitu glukózo-6-fosfát-izomerázy a deficitu pyruvátkinázy i dalších onemocnění, ať už vzácných, nebo běžných. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
