Angelmanův syndrom – závažné neurologické onemocnění způsobené čtyřmi různými genetickými mechanismy, u něhož je nyní nezbytné určit molekulární podtyp, jelikož díky klinickým studiím genové terapie má přesné genotypování přímo terapeutický význam.
Sekvenování celého genomu umožňuje současně charakterizovat všechny čtyři molekulární mechanismy Angelmanova syndromu – varianty genu UBE3A, delece v oblasti 15q11–q13, otcovskou uniparentální disomii a defekty imprintingových center – v době, kdy se začínají prosazovat přesné terapie.
Angelmanův syndrom
Angelmanův syndrom (AS) je závažné neurovývojové onemocnění charakterizované mentálním postižením, absencí řeči, epileptickými záchvaty, ataxií, mikrocefalií, charakteristickými rysy obličeje a výrazně veselým, společenským chováním s častým úsměvem a smíchem. Postihuje přibližně 1 z 12 000–20 000 osob. Toto onemocnění je způsobeno ztrátou funkce mateřské kopie genu UBE3A na chromozomu 15q11–q13, který kóduje E3 ubikvitinligázu. UBE3A podléhá genomickému imprintingu v neuronech – exprimována je pouze mateřská kopie, zatímco otcovská kopie je potlačena nekódujícím antisense transkriptem (UBE3A-ATS). Ztráta mateřské kopie UBE3A proto eliminuje expresi proteinu UBE3A v neuronech.
Angelmanův syndrom vzniká prostřednictvím čtyř odlišných genetických mechanismů, z nichž každý má jiné riziko recidivy a dopady na léčbu: (1) Rozsáhlé delece v oblasti 15q11–q13 na mateřské straně – nejčastější příčina, představující přibližně 70–75 % případů, detekovatelná pomocí chromozomálního mikroarray nebo analýzy variant počtu kopií; (2) Otcovská uniparentální disomie (UPD) chromozomu 15 – dvě otcovské kopie a žádná mateřská kopie, představuje přibližně 7 % případů, detekovatelná analýzou metylace; (3) Defekty imprintingového centra — mikrodelece nebo epigenetické chyby ovlivňující imprintingovou kontrolní oblast, které představují přibližně 3 % případů; (4) Varianty sekvence UBE3A — patogenní intragenové varianty v UBE3A, které představují přibližně 10–15 % případů a jsou detekovatelné pomocí sekvenování genů. Přibližně 10 % klinicky diagnostikovaných případů AS zůstává z molekulárního hlediska nevyřešeno.
Situace v léčbě Angelmanova syndromu se zásadně změnila díky novým terapiím založeným na antisense oligonukleotidech (ASO), jejichž cílem je potlačit transkripci otcovského genu UBE3A-ATS, čímž se uvolní exprese otcovského genu UBE3A a obnoví se hladina proteinu UBE3A v neuronech. Probíhá řada klinických studií (včetně GTX-102 a dalších) nebo již byly zveřejněny jejich předběžné výsledky. Tyto terapie fungují na principu aktivace potlačené otcovské alely UBE3A, a proto vyžadují, aby byla otcovská kopie UBE3A neporušená – jsou relevantní pouze pro pacienty, u nichž ztráta mateřské funkce není doprovázena ztrátou otcovské alely (tj. delece, UPD a defekty imprintingu, nikoli varianty sekvence UBE3A, kde je otcovská kopie stále potlačena, ale neporušená). Znalost molekulárního mechanismu je nezbytná pro způsobilost k účasti ve studii.
Čtyři mechanismy vzniku Angelmanova syndromu se liší v riziku opakovaného výskytu: delece a varianty genu UBE3A mohou být dědičné; u UPD je riziko opakovaného výskytu nízké; mikrodelece v imprintingovém centru se mohou opakovat až v 50 % případů. Přesná molekulární klasifikace určuje postup při genetickém poradenství.
Diagnostika Angelmanova syndromu vyžaduje provedení několika testů – analýzu metylace, chromozomální mikroarray a sekvenování genu UBE3A. Sekvenování celého genomu pokrývá všechny čtyři molekulární mechanismy v rámci jediného testu, včetně variant počtu kopií, poruch imprintingu a variant sekvence genu UBE3A.
Dlouhotrvající diagnostické procesy zahrnující řadu testů zpožďují léčbu u onemocnění, u nichž je čas rozhodujícím faktorem
Současná standardní diagnostická praxe při podezření na Angelmanův syndrom zahrnuje postupnou řadu testů: nejprve metylačně specifickou PCR nebo MLPA (detekuje delece, UPD a poruchy imprintingu), následně chromozomální mikroarray v případě abnormální metylace a nakonec sekvenování genu UBE3A, pokud je metylační vyšetření v normě. Každý krok vyžaduje další čas, další vzorky a další náklady. Průměrná doba do stanovení diagnózy Angelmanova syndromu je přibližně 3 roky od nástupu příznaků – zpoždění, během kterého rodiny žijí bez odpovědí a, co je zásadní, předtím, než by mohly být potenciálně zahájeny nové terapie. Sekvenování celého genomu vyhodnocuje všechny čtyři molekulární mechanismy současně.
K tomu, aby bylo možné rozhodnout o vhodnosti ASO terapie, je nutné znát mechanismus, který onemocnění způsobil
GTX-102 a podobné antisense oligonukleotidy zaměřené na UBE3A-ATS působí tak, že odblokují expresi otcovské alely UBE3A. Aby tím došlo k obnovení funkce UBE3A v neuronech, musí být otcovská alela UBE3A přítomna a neporušená. Pacienti s rozsáhlými delecemi 15q11-q13 – u nichž zcela chybí otcovská alela UBE3A – nejsou vhodnými kandidáty pro tuto terapii založenou na tomto mechanismu. Pacienti s variantami sekvence UBE3A mají intaktní otcovskou alelu UBE3A, kterou by bylo možné odblokovat. Stanovení přesného molekulárního mechanismu – delece vs. UPD vs. defekt imprintingu vs. varianta UBE3A – je proto nezbytným předpokladem pro zařazení do klinické studie a výběr budoucí schválené terapie.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o Angelmanův syndrom nebo jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
