Vrozená hyperplazie nadledvin – častý deficit enzymu v nadledvinách, při kterém se gen způsobující toto onemocnění nachází v těsné blízkosti téměř identického pseudogenu, což činí přesnou molekulární diagnostiku jednou z technicky nejnáročnějších v klinické genetice.
Sekvenování celého genomu umožňuje rozlišit oblast pseudogenů CYP21A2/CYP21A1P s takovou alelovou rozlišovací schopností, která je nezbytná k odlišení patogenních variant od neškodných sekvencí pseudogenů – což představuje hlavní diagnostický problém u CAH.
Vrozená hyperplazie nadledvin
Vrozená hyperplazie nadledvin (CAH) je skupina autozomálně recesivních poruch steroidogeneze v nadledvinách. Nejčastější forma – deficit 21-hydroxylázy – představuje více než 90 % případů a je způsobena patogenními variantami v genu CYP21A2 (kódujícím steroidní 21-hydroxylázu) na chromozomu 6p21.33. 21-hydroxyláza je nezbytná pro syntézu kortizolu a aldosteronu; její deficit vede k ACTH-zprostředkované adrenální hyperplazii, nadbytku androgenů a variabilnímu deficitu kortizolu a mineralokortikoidů. CAH postihuje přibližně 1 z 14 000 až 1 z 18 000 novorozenců po celém světě v případě klasických forem, přičemž v geneticky izolovaných populacích je výskyt mnohem vyšší.
CAH se projevuje v širokém klinickém spektru: závažná klasická forma s úbytkem solí způsobuje novorozeneckou adrenální krizi a virilizaci u dětí s chromozomovým typem 46,XX (nejasné pohlavní znaky); klasická jednoduchá virilizační forma způsobuje virilizaci se zachovanou funkcí mineralokortikoidů; a neklasická (pozdní) forma se projevuje příznaky nadbytku androgenů v dospívání nebo v dospělosti — akné, hirsutismus, nepravidelná menstruace a neplodnost. Neklasická CAH má frekvenci nosičství přibližně 1 z 40 v aškenázské židovské populaci a 1 z 60–70 v obecné evropské populaci. Genotyp obecně koreluje s fenotypem: nulové varianty (delece, nesmyslné, posun čtecího rámce) způsobují klasickou ztrátu solí; závažné missense varianty způsobují jednoduchou virilizaci; a mírnější missense varianty (zejména p.Val282Leu) způsobují neklasickou CAH.
Hlavním problémem při molekulární diagnostice CAH je genomická architektura lokusu CYP21A2. Aktivní gen CYP21A2 se nachází v bezprostřední blízkosti neaktivního pseudogenu CYP21A1P, s nímž sdílí přibližně 98% sekvenční identitu na úrovni nukleotidů. Tato vysoká homologie způsobuje časté jevy genové konverze – přenos sekvencí pseudogenu do aktivní kopie CYP21A2 – a opakované rozsáhlé delece a duplikace zprostředkované rekombinací mezi těmito dvěma vysoce podobnými sekvencemi. Standardní sekvenační přístupy, které se na tuto oblast specificky nezaměřují, mohou přiřadit varianty pseudogenu k aktivnímu genu (falešně pozitivní výsledky) nebo zcela přehlédnout rozsáhlé přestavby, což vede k diagnostickým chybám.
Deficit 21-hydroxylázy představuje více než 90 % případů CAH. Vzácnější formy – deficit 11-beta-hydroxylázy (CYP11B1), deficit 17-alfa-hydroxylázy (CYP17A1) a deficit 3-beta-HSD (HSD3B2) – mají každá odlišné biochemické znaky a vyžadují specifické genetické vyšetření.
Struktura pseudogenu CYP21A2/CYP21A1P činí z tohoto lokusu jeden z technicky nejnáročnějších v klinické genetice. Standardní panely pro CAH nezachycují případy genové konverze a komplexní přestavby, které vysvětlují nesoulad mezi genotypem a fenotypem.
Standardní sekvenování nedokáže spolehlivě odlišit CYP21A2 od jeho téměř identického pseudogenu
Sekvenování lokusu CYP21A2 pomocí krátkých sekvenčních čtení a standardních panelových metod je náchylné ke dvěma typům chyb: k přiřazování sekvencí pseudogenů k aktivnímu genu CYP21A2 (což vede ke vzniku falešně pozitivních variant) a k přiřazování skutečných variant CYP21A2 k pseudogenu (falešně negativní výsledky). 98% sekvenční identita mezi CYP21A2 a CYP21A1P znamená, že krátké sekvenční čtení nelze konzistentně přiřadit ke správné kopii genu. Metody sekvenování s dlouhými čteními – které se stále častěji začleňují do postupů sekvenování celého genomu u komplexních lokusů – mohou rozlišit strukturu haplotypů CYP21A2/CYP21A1P s alelovým rozlišením, které standardní panely s krátkými čteními nemohou poskytnout. Tento technický rozdíl je klinicky zásadní: diagnostická chyba u CAH může vést buď k zbytečné léčbě, nebo k opomenutí diagnózy u potenciálně život ohrožujícího onemocnění.
Kompletní genotypizace genu CYP21A2 určuje naléhavost léčby novorozenců a slouží jako vodítko při testování nosičství v postižených rodinách
V programech novorozeneckého screeningu, které detekují zvýšené hladiny 17-hydroxyprogesteronu, umožňuje potvrzující genotypizace CYP21A2 odlišit klasickou formu CAH s úbytkem solí (vyžadující okamžitou suplementaci solí a steroidní terapii k prevenci adrenální krize) od jednoduchých virilizačních nebo neklasických forem. Konkrétní genotyp – složený heterozygot s nulovou alelou versus dvě mírné alely – určuje jak naléhavost zahájení léčby, tak předpokládaný klinický průběh. U rodin s známým CAH umožňuje prenatální diagnostika pomocí odběru choriových klků s kompletním genotypováním CYP21A2 zvážit prenatální léčbu dexamethasonem u plodů 46,XX předtím, než dojde k virilizaci – jedná se o časově citlivý zásah, který vyžaduje definitivní genotypování brzy v prvním trimestru.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o vrozenou hyperplázii nadledvin nebo jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
