Pompeho choroba – progresivní porucha ukládání glykogenu ve svalech, u níž existuje účinná enzymatická substituční terapie; u dospělých dochází v průměru k sedmiletému zpoždění diagnózy, což vede k tomu, že se před zahájením léčby nahromadí nevratné poškození dýchacích a pohybových svalů.
Sekvenování celého genomu umožňuje přečíst kompletní gen GAA a identifikovat všechny typy variant, včetně běžné alely s pseudodeficiencí v intronu, která zkresluje výsledky enzymových testů při screeningu nosičů a novorozenců u Pompeho choroby.
Pompeho choroba
Pompeho choroba (glykogenová choroba typu II, GSDII, deficit kyselé maltázy) je autozomálně recesivní lysozomální střádavé onemocnění způsobené patogenními variantami v genu GAA (kyselá alfa-glukosidáza) na chromozomu 17q25.3. GAA kóduje enzym zodpovědný za degradaci glykogenu v lyzozomech; jeho deficit vede k progresivní akumulaci glykogenu ve svalových buňkách, což způsobuje slabost kosterních svalů, respirační selhání a srdeční postižení. Pompeho choroba se projevuje jako klinické spektrum sahající od klasické Pompeho choroby s nástupem v kojeneckém věku (IOPD) — charakterizované rychle progredující hypertrofickou kardiomyopatií, výraznou hypotonií a respiračním selháním v prvních měsících života — až po Pompeho chorobu s pozdním nástupem (LOPD), která se projevuje od raného dětství až do osmého desetiletí života progresivní slabostí proximálních svalů a respirační insuficiencí bez srdečního postižení.
Molekulární genetika Pompeho choroby je komplexní. Bylo zdokumentováno více než 900 variant genu GAA. Nejčastější variantou způsobující onemocnění u jedinců evropského původu je c.-32-13T>G (IVS1), varianta s neúplným sestřihovým místem, která umožňuje produkci přibližně 10–20 % normální mRNA genu GAA a je spojena s pozdním nástupem onemocnění. Nejčastější patogenní variantou u pacientů afrického původu je p.Arg854X. Kritickou molekulární složitostí je alela pseudodeficience GAA (c.1726G>A; p.Gly576Ser a c.2065G>A; p.Glu689Lys, obvykle v cis formující haplotyp c.[1726G>A;2065G>A]), která snižuje enzymatickou aktivitu GAA v biochemickém testu, aniž by způsobovala onemocnění. Tato alela pseudodeficience komplikuje novorozenecké screeningové programy a testy nosičství a vytváří falešně pozitivní výsledky, které vyžadují molekulární potvrzení k vyřešení.
Alglukosidáza alfa (Myozyme/Lumizyme) je od roku 2006 standardní enzymovou substituční terapií (ERT) pro Pompeho chorobu a výrazně zpomaluje progresi onemocnění, zejména u pacientů s LOPD, kteří jsou léčeni předtím, než dojde k nevratné ztrátě svalové hmoty. V roce 2022 získala cipaglukosidáza alfa (Pombiliti) v kombinaci s miglustatem (farmakologickým chaperonem) schválení FDA, přičemž v rámci studie PROPEL prokázala u LOPD svou převahu nad standardní alglukosidázou alfa. Přístupy genové terapie využívající vektory AAV jsou v klinických studiích. Okno maximálního přínosu léčby u LOPD je v rané fázi průběhu onemocnění – před rozvojem fibrózy bránice a svalů končetinového pletence –, což činí včasnou molekulární diagnostiku kritickou.
Klasická infantilní forma Pompeho choroby a forma s pozdním nástupem se fenotypově liší. Varianta IVS1 (c.-32-13T>G) umožňuje částečnou reziduální expresi genu GAA a je silně spojena s pozdním nástupem onemocnění. U jedinců, kteří jsou složenými heterozygoty pro IVS1 a zároveň nesou nulovou alelu, se projevy onemocnění liší, obvykle však dochází k pozdnímu nástupu.
Alela způsobující pseudodeficienci GAA vede k falešně pozitivním výsledkům při enzymatických testech a novorozeneckém screeningu. Pouze molekulární genotypizace dokáže odlišit skutečnou Pompeho chorobu od pseudodeficience – a teprve kompletní genotyp GAA určuje, který protokol enzymové náhradní terapie (ERT) je nejvhodnější.
Alely způsobující zdánlivý deficit vedou k falešně pozitivním výsledkům screeningového testu na Pompeho chorobu, což lze vyřešit pouze molekulárním testováním
Programy novorozeneckého screeningu, které detekují nízkou aktivitu enzymu alfa-glukosidázy (GAA) v kapkách zaschlé krve, vykazují falešně pozitivní výsledky u kojenců, kteří jsou nositeli jedné nebo dvou alel pseudodeficitu GAA – alel, které při testování snižují enzymovou aktivitu, aniž by způsobovaly onemocnění. Alela pseudodeficience (c.[1726G>A;2065G>A]) se vyskytuje přibližně u 3–4 % obecné populace a je obzvláště častá u skupin asijského původu. Rozlišení novorozence se skutečnou Pompeho chorobou od novorozence s pozitivním výsledkem na pseudodeficienci vyžaduje molekulární genotypizaci GAA. Sekvenování celého genomu identifikuje všechny varianty GAA včetně haplotypu pseudodeficience, čímž vyřeší nejednoznačné výsledky novorozeneckého screeningu a zabrání jak nadměrné léčbě nositelů pseudodeficience, tak nedostatečné léčbě případů skutečné Pompeho choroby.
Kombinace cipaglukosidázy alfa a miglustatu vykazuje charakteristiky odezvy specifické pro jednotlivé varianty
Cipaglukosidáza alfa (Pombiliti) je rekombinantní GAA nové generace, která se ve srovnání se standardní alglukosidázou alfa vyznačuje zlepšeným vstřebáváním zprostředkovaným receptorem pro manózu-6-fosfát a lepší distribucí do svalové tkáně. Současné podávání miglustatu stabilizuje enzym během průchodu krevním řečištěm. Údaje z klinické studie PROPEL prokázaly celkovou převahu nad standardní ERT, přičemž největší přínos byl zaznamenán u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni ERT, a u pacientů s vyššími titry protilátek proti léčivu. Genotyp GAA – zejména to, zda má pacient reziduální produkci GAA mRNA (například IVS1/null složení heterozygotů) – ovlivňuje riziko vývoje protilátek proti léčivu, což je klíčový faktor určující odpověď na ERT. Kompletní charakterizace GAA poskytuje informace pro predikci rizika této imunitní reakce.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o Pompeho chorobu nebo jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
