Methylmalonová acidémie – onemocnění, u něhož konkrétní gen určuje, zda léčba vitamínem B12 vede k normalizaci biochemických parametrů, nebo zda je nutná celoživotní dietní restrikce bílkovin a případně transplantace jater.
Sekvenování celého genomu umožňuje vyhodnotit všechny geny spojené s kyselinou methylmalonovou – MUT, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC –, rozlišit formy reagující na vitamín B12 od těch, které na něj nereagují, a určit vhodnost pacienta pro transplantaci.
Methylmalonová acidémie
Methylmalonová acidémie (MMA) je skupina autozomálně recesivních organických acidémií způsobených narušenou konverzí methylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA v katabolické dráze propionátu. Nejzávažnější forma je způsobena deficitem methylmalonyl-CoA mutázy (gen MUT, chromozom 6p12.3) — enzymu, který vyžaduje adenosylkobalamin (vitamín B12) jako kofaktor. Další geny způsobují MMA prostřednictvím narušeného intracelulárního metabolismu B12: MMAA, MMAB a MMACHC (poslední z nich způsobuje také kombinovanou MMA a homocystinurii, defekt kobalaminu C). Kombinovaná incidence je přibližně 1 z 50 000–100 000 narozených dětí.
MMA s deficitem genu MUT se klasifikuje jako mut⁰ (žádná zbytková enzymatická aktivita, nejzávažnější forma) nebo mut⁻ (částečná zbytková aktivita, méně závažná forma). Varianty MMAA a MMAB narušují intracelulární metabolismus vitamínu B12 – tito pacienti reagují na farmakologickou suplementaci vitamínu B12 (injekce hydroxokobalaminu), která může hladiny kyseliny methylmalonové výrazně zlepšit nebo normalizovat. Toto rozlišení mezi reakcí na vitamín B12 a nereakcí je nejdůležitější klasifikací pro léčbu MMA. Akutní metabolické krize – vyvolané nemocí, půstem nebo katabolismem bílkovin – způsobují metabolickou acidózu, hyperammonémii, encefalopatii a mohou být smrtelné. Mezi chronické komplikace patří progresivní onemocnění ledvin, metabolická cévní mozková příhoda, atrofie zrakového nervu a pankreatitida.
Transplantace jater zajišťuje enzymatickou substituci při poruše jaterního metabolismu u MMA s deficitem MUT, čímž snižuje (ale zcela neodstraňuje) riziko metabolické krize a zlepšuje kvalitu života. U pacientů s prokázaným selháním ledvin se provádí kombinovaná transplantace jater a ledvin. Pro MMA s deficitem MUT se v současné době klinicky vyvíjejí přístupy genové terapie a terapie mRNA – dodávání funkční mRNA MUT nebo genových produktů k obnovení enzymatické aktivity. Molekulární genotypizace určuje: citlivost na vitamín B12 (MMAA/MMAB → citliví; MUT → obecně necitliví), vhodnost a naléhavost transplantace a způsobilost pro klinické zkoušky genové terapie.
Varianty MMAA a MMAB způsobují MMA reagující na vitamín B12 – injekce hydroxokobalaminu mohou výrazně snížit hladinu kyseliny methylmalonové. Jedná se o léčitelný stav, je-li správně diagnostikován. Varianty MUT obecně na vitamín B12 nereagují.
MMA reagující na vitamín B12 (MMAA/MMAB) má výrazně lepší prognózu než MMA s deficitem MUT. Novorozenecký screening odhalí zvýšenou hladinu kyseliny methylmalonové, ale nezjistí konkrétní gen – o dalším postupu léčby rozhoduje molekulární diagnostika.
To, zda je MMA citlivá na vitamín B12, či nikoli, určuje, zda je vhodnou léčbou pouhá suplementace vitamínů, nebo transplantace jater
Pacienti s typem MMAA-MMA, kteří jsou léčeni pravidelnými injekcemi hydroxokobalaminu, mohou dosáhnout téměř normálních hladin kyseliny methylmalonové, což výrazně snižuje riziko metabolické krize a progresi onemocnění ledvin. Naopak pacienti s typem MUT mut⁰ na vitamín B12 nereagují a vyžadují přísné omezení příjmu bílkovin, nouzové metabolické protokoly a zvážení transplantace jater v případě závažných opakujících se krizí. Novorozenecký screening identifikuje zvýšenou hladinu kyseliny methylmalonové, ale nedokáže rozlišit tyto kategorie – molekulární genotypizace okamžitě zařadí pacienta do správné léčebné cesty.
mRNA terapie v klinických studiích se zaměřuje na MMA s deficitem MUT – molekulární diagnostika určuje vhodnost pro tento průlomový přístup
Systémová terapie založená na mRNA, při níž se do jaterních buněk dodává funkční mRNA pro mutázu, se v současné době klinicky testuje u pacientů s mut⁰ a mut⁻ MMA. Cílem tohoto přístupu je obnovit aktivitu methylmalonyl-CoA mutázy bez nutnosti transplantace jater. Zařazení do klinické studie vyžaduje potvrzené patogenní varianty genu MUT — pacienti s MMAA nebo MMAB nejsou vhodnými kandidáty, protože jejich enzym je funkční (defekt se týká zpracování vitamínu B12). Molekulární genotypizace v raném věku zajišťuje, že pacienti s deficitem MUT budou identifikováni pro současné i nově vznikající genově specifické terapie.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o methylmalonovou acidémii nebo jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
