Deficit alfa-1-antitrypsinu – častá genetická příčina časného vzniku emfyzému a onemocnění jater, která zůstává v průměru 7 let po nástupu příznaků nediagnostikována.
Sekvenování celého genomu zachycuje celý gen SERPINA1 a identifikuje všechny alely typu Pi – včetně vzácných kombinací složeného heterozygotu – za účelem stanovení úplného genotypu a předpovědi rizika plicních a jaterních onemocnění.
Nedostatek alfa-1-antitrypsinu
Deficit alfa-1 antitrypsinu (AATD) je autozomálně kodominantní onemocnění způsobené patogenními variantami v genu SERPINA1, který kóduje alfa-1 antitrypsin (AAT) – inhibitor serinové proteázy produkovaný především v jaterních buňkách, který chrání plicní parenchym před destrukcí zprostředkovanou neutrofilní elastázou. Odhaduje se, že AATD postihuje 1 z 2 500 osob evropského původu a přibližně 3,4 milionu lidí po celém světě, což z něj činí jedno z nejčastějších závažných monogenních onemocnění – přesto zůstává chronicky a závažně poddiagnostikováno. Medián doby od prvních respiračních příznaků do diagnózy je 7–8 let, během nichž dochází k hromadění nevratného poškození plic.
Alely genu SERPINA1 se označují podle nomenklatury Pi (inhibitor proteázy). Normální alela je Pi*M. Klinicky nejvýznamnější varianty jsou Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) a Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Homozygoti Pi*ZZ – genotyp s nejzávažnějším postižením – mají sérové hladiny AAT přibližně 15 % normálu, a to jak kvůli snížené sekreci, tak kvůli intrahepatální polymeraci nesprávně složeného Z proteinu. Složení heterozygoti Pi*SZ mají hladiny AAT přibližně 40 % normálu a čelí zvýšenému, avšak nižšímu riziku plicního onemocnění. Polymerizující protein Z se hromadí v hepatocytech a u podskupiny jedinců s genotypem Pi*ZZ způsobuje progresivní onemocnění jater (cirhózu, hepatocelulární karcinom) prostřednictvím specifického toxického mechanismu získání funkce, který je nezávislý na mechanismu plicního onemocnění.
Doplňková léčba intravenózním inhibitorem alfa-1-proteinázy (Prolastin, Zemaira, Aralast) zpomaluje progresi emfyzému u pacientů s genotypem Pi*ZZ a prokázanou obstrukcí dýchacích cest – jedná se o jedinou schválenou léčbu specifickou pro tuto nemoc. Přínos pro přežití je nejvýraznější, pokud je léčba zahájena před významným poškozením plic. Kouření dramaticky urychluje plicní onemocnění u AATD; kuřáci s Pi*ZZ ztrácejí plicní funkci 3–4krát rychleji než nekuřáci s AATD. Včasná diagnóza umožňuje poradenství ohledně odvykání kouření před vznikem nevratného poškození, vyhýbání se expozici prachu a výparům v pracovním prostředí a zahájení augmentační terapie v optimálním stadiu onemocnění.
Bylo popsáno více než 120 variant genu SERPINA1. Vzácné alely (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) způsobují celou škálu fenotypů spojených s deficitem AAT, od středně závažného deficitu až po úplnou absenci sekretovaného proteinu.
Standardní testování AATD zjišťuje přítomnost alel Z a S samostatně. Kompletní genotypizace genu SERPINA1 vyžaduje určení celé alelické struktury – včetně vzácných alel, které rozhodují o tom, zda pacient trpí AATD, nebo je pouze nositelem jedné alely s deficitem.
Heterozygoty s kombinací Pi*SZ jsou při binárních testech Z/S často přehlíženy
Screeningové testy na AATD prováděné v místě péče i standardní laboratorní testy jsou optimalizovány pro detekci alely Z (Pi*Z) a vykazují genotypy Pi*MZ nebo Pi*ZZ. Složený heterozygot Pi*SZ – který představuje významné riziko plicního onemocnění a vyskytuje se přibližně u 1 z 625 osob evropského původu – vyžaduje souběžnou charakterizaci alel Z i S. Vzácné varianty SERPINA1, které nejsou zahrnuty v omezených panelech, produkují hladiny AAT ekvivalentní Pi*MZ nebo Pi*ZZ u pacientů, kteří jsou při screeningu pouze na alelu Z testováni jako „normální“. Kompletní genotypizace SERPINA1 pomocí sekvenování celého genomu identifikuje všechny alely současně, včetně vzácných kombinací složených heterozygotů, které se při binárním testování jeví jako normální.
Rozlišení mezi Pi*MZ a Pi*ZZ určuje vhodnost doplňkové léčby
Doporučené postupy organizací NICE, ERS a ATS doporučují augmentační terapii AAT u pacientů s genotypem Pi*ZZ a Pi*null s prokázaným obstrukčním plicním onemocněním – nikoli však u nositelů genotypu Pi*MZ. Klinické a finanční důsledky tohoto rozlišení genotypů jsou značné: augmentační terapie stojí přibližně 50 000–100 000 dolarů ročně. Přesné genotypování rozlišuje pacienty, kteří splňují podmínky pro augmentační terapii, od nositelů, kteří vyžadují pouze sledování a poradenství ohledně rizikových faktorů. Bez kompletního genotypování SERPINA1 by pacient s genotypem Pi*SZ s velmi nízkou naměřenou hladinou AAT mohl být nesprávně klasifikován jako Pi*MZ a mohlo by mu být odepřeno vhodné léčení – nebo naopak nositeli genotypu Pi*MZ s koexistující CHOPN by mohla být předepsána augmentační terapie, kterou pokyny pro AATD nepodporují.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o deficit alfa-1 antitrypsinu nebo jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
