Poruchy močovinového cyklu – při nichž může hyperammonémie během několika hodin způsobit nevratné poškození mozku a přičemž konkrétní gen určuje toleranci bílkovin, volbu terapie pomocí látek vázajících dusík a to, zda je transplantace jater léčebným řešením.
Sekvenování celého genomu umožňuje vyhodnotit všechny geny cyklu močoviny – OTC, CPS1, ASS1, ASL, ARG1, NAGS – a rozlišit deficit OTC vázaný na chromozom X od autozomálně recesivních poruch, což umožňuje přesné genetické poradenství a screening v rodině.
Poruchy močovinového cyklu
Poruchy močovinového cyklu (UCD) představují skupinu dědičných metabolických poruch způsobených nedostatkem enzymů nebo transportérů v močovinovém cyklu – jaterní dráze, která přeměňuje neurotoxický amoniak na močovinu za účelem vylučování ledvinami. Rozlišuje se šest primárních UCD: deficit ornitintranskarbamylázy (OTC) (vázaný na chromozom X, nejčastější, ~50 % všech UCD), deficit karbamoylfosfát syntetázy I (CPS1), deficit argininosukcinát syntetázy (ASS1) (citrulinémie typu I), deficit argininosukcinát lyázy (ASL), deficit arginázy (ARG1) a deficit N-acetylglutamát syntázy (NAGS). Celková incidence je přibližně 1 případ na 30 000–35 000 narozených dětí.
UCD se projevují hyperammonémií – zvýšenou hladinou amoniaku v krvi, která má přímo neurotoxický účinek. Těžké formy s novorozeneckým nástupem (typicky OTC, CPS1 nebo ASS1 u mužů s úplným deficitem enzymu) se projevují v prvních dnech života postupnou letargií, špatným příjmem potravy, zvracením, podchlazením a v případě neléčení rychlým přechodem do kómatu a smrtí. Formy s pozdním nástupem se projevují opakujícími se epizodami hyperamonémie vyvolanými katabolickým stresem (nemoc, chirurgický zákrok, vysoký příjem bílkovin, poporodní období), které mohou při každé epizodě způsobit encefalopatii, mozkový edém a progresivní kognitivní poruchu.
Léčba zahrnuje omezení příjmu bílkovin ve stravě, terapii látkami vázajícími dusík (benzoát sodný a/nebo fenylbutyrát sodný/fenylbutyrát glycerolový, které poskytují alternativní cesty pro vylučování dusíku), suplementaci esenciálních aminokyselin a postupy pro řešení nouzových stavů s hyperammonémií. Transplantace jater je kurativní pro jaterní UCD (OTC, CPS1, ASS1, NAGS), protože cyklus močoviny je výlučně jaterní — transplantovaná játra poskytují funkční enzym. Terapie mRNA dodávající funkční OTC mRNA do hepatocytů je v klinických studiích pro deficit OTC a potenciálně nabízí nechirurgickou alternativu k transplantaci jater.
Deficit OTC je vázán na chromozom X – u postižených mužů se projevuje obvykle již v novorozeneckém období, zatímco u nositelek se může projevit v jakémkoli věku, často v důsledku katabolického stresu (nemoc, chirurgický zákrok, poporodní období). Poporodní hyperamonémie u dosud zdravé ženy by měla být podnětem k vyšetření na přítomnost OTC.
Deficit OTC je vázán na chromozom X; ostatní poruchy syntézy karbohydratů (UCD) se dědí autozomálně recesivně. Způsob dědičnosti má zásadní dopad na screening v rodinách, prenatální diagnostiku a riziko recidivy – pouze molekulární diagnostika spolehlivě určí konkrétní typ UCD.
Hyperamonémie ničí neurony během několika hodin – pro optimální léčbu je v rámci pohotovostních postupů nezbytné znát konkrétní hodnotu UCD
Každá UCD má specifický biochemický profil, který určuje optimální postup při léčbě v nouzových situacích. Při deficitu ASS1 (citrulinémie) dochází k hromadění citrulinu – doplnění argininu je zásadní. Při deficitu ASL dochází k hromadění kyseliny argininosukcinové – arginin slouží jak jako zásobárna dusíku, tak jako metabolický substrát. U OTC a CPS1 dochází spíše ke zvýšení hladiny glutaminu než citrulinu. Výběr látek vázajících dusík, prahové hodnoty pro dialýzu a nutriční léčba se liší podle podtypu UCD. Molekulární diagnostika před první hyperamonemickou krizí umožňuje vytvoření genově specifického nouzového protokolu, který snižuje poškození mozku během následujících epizod.
mRNA terapie při deficitu OTC v klinických studiích – je nutné molekulární potvrzení a včasný nástup do studie maximalizuje přínos před vznikem kumulativního poškození mozku
Terapie založená na mRNA, při níž se funkční mRNA kódující enzym OTC dodává do jaterních buněk prostřednictvím lipidových nanočástic, se nachází v pokročilé fázi klinického vývoje. Tento přístup by mohl zajistit enzymovou aktivitu OTC bez nutnosti transplantace jater – čímž by se předešlo chirurgickému riziku, celoživotní imunosupresi a omezené dostupnosti orgánů pro transplantaci. Podmínkou zařazení do studie je potvrzená molekulární diagnóza OTC. Včasné zařazení do studie – tedy ještě předtím, než opakované hyperamonemické krize způsobí kumulativní neurologické poškození – maximalizuje potenciální kognitivní přínos obnovení aktivity OTC.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o poruchy metabolismu močoviny či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
