Akutní intermitentní porfyrie – závažné abdominální záchvaty způsobené variantami genu HMBS. Genetické potvrzení vyřeší diagnostickou nejistotu a určí, jaké léky a spouštěče je třeba po celý život vyhýbat.
Sekvenování celého genomu identifikuje varianty genu HMBS, které určují náchylnost k akutní intermitentní porfyrii – což umožňuje screening nosičů a individuální prevenci spouštěcích faktorů.
Akutní intermitentní porfyrie (AIP)
Akutní intermitentní porfyrie (AIP) je vzácné autozomálně dominantní onemocnění související s biosyntézou hemu, které se vyznačuje akutními neuroviscerálními záchvaty vyvolanými určitými léky, hormonálními změnami, půstem, stresem nebo onemocněním. Prevalence je přibližně 1 z 75 000, přesná prevalence však není známa kvůli nedostatečné diagnostice. Akutní záchvaty se vyznačují silnými bolestmi břicha (často kolikovitými), nevolností, zvracením, zácpou, tachykardií, hypertenzí a neuropsychiatrickými příznaky, včetně zmatenosti, úzkosti, deprese a psychózy. Záchvaty mohou vést k nebezpečným komplikacím, včetně respiračního selhání v důsledku neuromuskulárního postižení. Penetrance je pozoruhodně nízká: pouze přibližně 0,5–1 % nositelů germinální varianty HMBS vyvine klinické záchvaty; v známých rodinách s předchozími případy je pozorována penetrance přibližně 20 %. Jakmile se záchvaty jednou objeví, jsou recidivující, přičemž stres, menstruace, půst nebo léky mohou vyvolávat recidivy po celá desetiletí. U mnoha nositelů se záchvat nikdy nevyvine a zůstávají bez příznaků. Onemocnění bylo popsáno jako „malý napodobitel“, protože akutní projevy mohou napodobovat akutní břišní potíže, psychiatrickou krizi, záchvat nebo jiné lékařské pohotovosti.
Gen HMBS kóduje hydroxymethylbilan syntázu (porfobilinogen deaminázu), třetí enzym v biosyntetické dráze hemu. Katalyzuje kondenzaci čtyř molekul porfobilinogenu (PBG) na hydroxymethylbilan (HMB), což je klíčový krok v syntéze hemu. Varianty HMBS s ztrátou funkce způsobují sníženou enzymatickou aktivitu, což umožňuje hromadění meziproduktů v předcházející fázi syntézy (kyselina δ-aminolevulinová, ALA, a porfobilinogen, PBG), které jsou neurotoxické. Zvýšené hladiny ALA a PBG v moči jsou diagnostickým znakem akutní porfyrie. Bylo identifikováno více než 400 variant HMBS, včetně nesmyslných, missense a mutací v místě sestřihu, které způsobují různý stupeň enzymatického deficitu. U asymptomatických nosičů (většina) jsou hladiny enzymu dostatečné k prevenci záchvatu, pokud není vyvolán faktory, které zvyšují poptávku po hemu (např. léky indukující enzymy cytochromu P450, což vede ke zvýšené poptávce po kofaktoru hemu).
Identifikace patogenní varianty genu HMBS má zásadní dopad na životní styl a bezpečnost užívání léků. Potvrzení nositelé AIP se musí vyhýbat „porfyrinogenním“ lékům, mezi něž patří barbituráty (fenobarbital, pentobarbital), sulfonamidy, perorální antikoncepce (ačkoli některé hormonálně specifické přípravky mohou být bezpečnější), nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) a mnoho dalších; ucelené seznamy léků jsou k dispozici na stránkách porphyria.org a debrisoquine.org. Nositelé musí udržovat adekvátní příjem kalorií (půst je spouštěčem), zvládat stres a absolvovat školení o rozpoznávání záchvatů. Akutní záchvaty se léčí intravenózní dextrózou nebo intravenózním heminem (hematinem), přičemž druhý z nich je vysoce účinný při potlačení ALA syntázy a ukončení záchvatů. Givosiran (Givlaari), léčivo využívající RNA interferenci zaměřené na ALAS1 (enzym omezující rychlost syntézy hemu), bylo schváleno v roce 2019 a ve studiích fáze 3 snižuje roční frekvenci záchvatů z 12,5 na 3,2 záchvatů ročně – což představuje významný terapeutický pokrok. U žen vyžaduje hormonální léčba během těhotenství a menopauzy pečlivé plánování.
Diagnostika porfyrie je náročná, protože akutní záchvaty jsou vzácné a nepředvídatelné. Většina nositelů genu HMBS je bez příznaků a nikdy u nich není stanovena diagnóza.
Většina nositelů varianty HMBS zůstává bez příznaků a není diagnostikována
Klinické záchvaty se objeví pouze u přibližně 0,5–1 % nositelů germinálních variant genu HMBS; v rodinách se známými případy je pozorována penetrance přibližně 20 %. Mnohé screeningové testy na porfyrii se zaměřují na nejčastější varianty a mohou tak přehlédnout vzácné mutace genu HMBS. Diagnóza se obvykle stanoví měřením PBG a ALA v moči během akutního záchvatu nebo bezprostředně po něm (hladiny se mezi záchvaty normalizují, což ztěžuje retrospektivní diagnostiku). Testování nosičství je užitečné u presymptomatických členů rodiny, ale není rutinní. Sekvenování celého genomu zachytí všechny varianty HMBS, což umožňuje komplexní screening nosičství v rodinách se známou AIP nebo u jedinců s nevysvětlitelnými akutními neuroviscerálními záchvaty.
Genotyp HMBS umožňuje celoživotní vyhýbání se spouštěčům a prevenci záchvatů
Potvrzení nositelé AIP se musí trvale vyhýbat lékům vyvolávajícím porfyrinogenézi (barbituráty, sulfonamidy, nesteroidní protizánětlivé léky a mnoho dalších), dodržovat dostatečný příjem kalorií, zvládat stres a absolvovat školení o rozpoznávání záchvatů. Genetická diagnóza umožňuje kaskádové screeningové vyšetření příbuzných prvního stupně, čímž se identifikují nositelé, kterým lze poskytnout poradenství ohledně spouštěčů a vyhýbání se lékům ještě předtím, než dojde k záchvatu. Genotyp HMBS, zaznamenaný v lékařské dokumentaci a sdělený pacientovi, zabraňuje život ohrožujícím reakcím na léky a slouží jako vodítko pro personalizované strategie prevence záchvatů. Givosiran (Givlaari), schválený pro AIP, snižuje roční frekvenci záchvatů z 12,5 na 3,2 záchvatů ročně a nabízí novou naději pro pacienty s častými záchvaty. Včasná identifikace prostřednictvím genetického screeningu umožňuje prevenci namísto krizového řízení.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o akutní intermitentní porfyrii (AIP) či jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Pokud chcete kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
