Alagilleův syndrom – multisystémové onemocnění postihující žlučové cesty, srdce, kostru a oči, u něhož byla v roce 2021 schválena první cílená léčba (maralixibat) a jehož molekulární diagnostika určuje jak vhodnost léčby, tak prognózu.
Sekvenování celého genomu umožňuje vyhodnotit geny JAG1 i NOTCH2 – včetně rozsáhlých delecí, které představují 7 % případů JAG1 – a poskytuje tak molekulární diagnózu, kterou standardní panely založené pouze na sekvenování mohou opomenout.
Alagilleův syndrom
Alagilleův syndrom (ALGS) je autozomálně dominantní multisystémové onemocnění způsobené patogenními variantami v genu JAG1 (~97 % případů, chromozom 20p12.2) nebo NOTCH2 (~2–3 %, chromozom 1p12). JAG1 kóduje ligand v signální dráze Notch, která je rozhodující pro určení osudu buněk během embryonálního vývoje žlučovodů, srdce, cévního systému, kostry a očí. Bylo hlášeno více než 600 různých patogenních variant JAG1, včetně missense, nonsense, frameshift, variant v místě sestřihu a delecí celého genu nebo více exonů (~7 % případů). ALGS postihuje přibližně 1 z 30 000–50 000 narozených dětí.
Mezi hlavní znaky patří nedostatečnost žlučovodů (intrahepatální cholestáza s těžkým svěděním, žloutenkou a xantomami), vrozené srdeční vady (periferní pulmonální stenóza u ~90 %, komplexní srdeční vady u ~15 %), motýlí obratle na rentgenových snímcích páteře, posteriorní embryotoxon při očním vyšetření a charakteristický vzhled obličeje (výrazné čelo, špičatá brada, hluboko posazené oči). Klinická závažnost je velmi variabilní — dokonce i v rámci stejné rodiny nesoucí identickou variantu JAG1 — a pohybuje se od subklinického postižení jater až po selhání jater vyžadující transplantaci u přibližně 15–20 % pacientů.
Maralixibat (Livmarli), inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT), byl v roce 2021 schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k léčbě cholestatického svědění u pacientů s Alagilleovým syndromem ve věku od 1 roku. Snižuje hladiny žlučových kyselin v séru a významně zmírňuje vysilující svědění, které zhoršuje kvalitu života. Odevixibat (Bylvay) je schválen pro léčbu progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC) a je zkoumán pro léčbu ALGS. U pacientů s progresivním selháním jater nebo s neléčitelným svěděním i přes medikamentózní léčbu zůstává nezbytná transplantace jater.
Přibližně 50–70 % případů ALGS je de novo – rodiče nejsou postiženi. Vzhledem k variabilní expresivitě by však měli být i zdánlivě nepostižení rodiče vyšetřeni na přítomnost nenápadných znaků (posteriorní embryotoxon, motýlí obratle), než se dospěje k závěru o de novo původu onemocnění.
Delece celého genu JAG1 představují 7 % případů Alagilleova syndromu a při sekvenování exonů zůstávají nezjištěny. Sekvenování celého genomu umožňuje v rámci jediného testu odhalit jak sekvenční varianty, tak strukturální přestavby.
7 % patogenních alel genu JAG1 tvoří delece celého genu nebo více exonů, které nejsou při standardním sekvenování rozpoznatelné
Přibližně 7 % pacientů s Alagilleovým syndromem je nositelem rozsáhlých delecí genu JAG1 – od delecí jednoho exonu až po delecí celého genu, které se občas rozšiřují i na sousední geny. Standardní Sangerovo sekvenování nebo NGS panely zaměřené pouze na exony nedokážou detekovat změny v počtu kopií, což u těchto pacientů vede k falešně negativním výsledkům. Pokud pacient splňuje klinická kritéria pro ALGS, ale sekvenování genu JAG1 je negativní, je nutné samostatně objednat MLPA nebo chromozomální mikroarray. Sekvenování celého genomu detekuje jak sekvenční varianty, tak varianty v počtu kopií na základě stejných dat, čímž eliminuje tuto diagnostickou mezeru a s ní spojené časové zpoždění.
Molekulární diagnostika umožňuje plánování kardiologického sledování – 15 % pacientů s ALGS trpí komplexními srdečními vadami, které vyžadují zákrok
Zatímco periferní pulmonální stenóza (vyskytující se u přibližně 90 % pacientů s ALGS) je obecně benigní a často vymizí s růstem, přibližně 15 % pacientů s ALGS trpí komplexními vrozenými srdečními vadami – Fallotovou tetralogií, pulmonální atrézií, defekty mezikomorové přepážky –, které vyžadují chirurgický zákrok. Kardiologické vyšetření je standardní součástí péče o všechny nově diagnostikované pacienty s ALGS. Molekulární potvrzení u kojence s neonatální cholestázou vede k provedení kompletního kardiologického vyšetření ještě předtím, než se srdeční vada projeví klinicky. Bez molekulární diagnostiky mohou být kojenci s cholestázou vyšetřováni pouze na onemocnění žlučových cest, přičemž by mohla být přehlédnuta souběžná srdeční patologie.
Vaše kompletní DNA (nejen její část)
Tradiční genetické testy se zaměřují pouze na úzké skupiny genů, přičemž opomíjejí většinu vašeho genomu. My sekvencujeme váš kompletní genom – každý gen i všechny oblasti mezi geny.
Komplexní přehledy a odborné zprávy
Srozumitelné a s odpověďmi, na jejichž základě můžete vy i váš lékař podniknout příslušné kroky. Nejedná se o soubor, který je třeba interpretovat – více než 200 klinických zpráv, seřazených podle kategorií.
Vaše zkouška každým rokem nabývá na hodnotě
Vaše DNA se nemění, ale pokroky v genomice se zrychlují. Každý měsíc se objevují nové souvislosti mezi variantami a nemocemi. Tyto poznatky ověřujeme a vaše zprávy automaticky aktualizujeme. Vaše vyšetření tak každým rokem nabývá na hodnotě.
Výsledky, které lékaři dosahují i u těch nejtěžších případů.
Čtyřicet let nejistoty. Jeden test.
Pacient strávil desítky let v britském zdravotnickém systému, aniž by mu byla stanovena diagnóza. Data z platformy Dante, která přijaly klinické týmy britské národní zdravotní služby (NHS) v Queen Elizabeth University Hospital v Glasgow, odhalila Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou variantu genu RUNX1 spojenou s leukémií. Po 40 letech konečně dostali odpověď.
Teprve po přečtení celého textu získáte ucelený obraz.
Pacient se obrátil na společnost Dante s žádostí o vyšetření periodické paralýzy. Analýza celého genomu odhalila souběžný dědičný srdeční nález – Brugadův syndrom –, který jeho lékař potvrdil pomocí EKG. Výsledek také objasnil dosud nevyřešenou srdeční anamnézu jednoho z členů rodiny. Jeden test. Všechny odpovědi v něm.
Sekvenováno v roce 2019. Data byla zpracována v roce 2021.
Jennifer si nechala pomocí systému Dante zmapovat svůj genom dva roky předtím, než jí byla diagnostikována rakovina prsu. Když léčba začala, farmakogenomická data systému Dante ukázala, že předepsaná chemoterapie by u ní mohla vyvolat závažné nežádoucí účinky. Její lékař zvolil alternativní léčbu – a ona tak mohla zahájit účinnou léčbu již od prvního dne.
Každá otázka týkající se genetiky si zaslouží vyčerpávající odpověď.
Ať už dnes hledáte odpovědi, nebo se snažíte chránit své zdraví do budoucna, jediným správným výchozím bodem je kompletní sekvenování celého vašeho genomu.
Máte to v rodině. Nyní můžete zjistit, zda to máte v genech.
Váš genom obsahuje zděděné varianty spojené s onemocněními, jako jsou srdeční choroby, rakovina a neurologická onemocnění. Všechny tyto varianty analyzujeme – a to s takovou klinickou hloubkou, aby výsledky měly skutečný význam.
Další informace →Když tradiční laboratorní testy ukazují, že jste v pořádku. A vy víte, že tomu tak není.
Standardní diagnostické testy hledají předem stanovené výsledky. My sekvenujeme vaši kompletní DNA – včetně částí, na jejichž vyšetření žádný test není navržen. Pokud se odpověď skrývá ve vašem genomu, pomůžeme vám ji najít.
Další informace →Vaše diagnóza může být správná. Váš léčebný plán však může být neúplný.
Vaše geny určují, které léčby budou s největší pravděpodobností účinné – a které nikoli. Poskytujeme vašemu lékaři nástroje a informace, na jejichž základě může sestavit váš léčebný plán.
Další informace →Chcete to vědět, než vás k tomu něco donutí.
Někteří lidé nečekají na diagnózu ani na zjištění rodinné anamnézy, než začnou jednat. Sekvenování celého genomu vám poskytne úplný genetický obraz již nyní – takže vy a váš lékař můžete činit informovaná rozhodnutí, než se situace stane naléhavou.
Další informace →DNA test už jste absolvovali. Tady je to, co vám neprozradil.
Většina DNA testů pro spotřebitele analyzuje méně než 0,1 % vašeho genomu. My analyzujeme celý genom.
Další informace →Výsledky na klinické úrovni. Volí je jednotlivci a lékaři jim důvěřují i při řešení těch nejsložitějších případů.
Test Dante Genome pomohl odborníkům v jedné z britských nemocnic specializovaných na akutní péči identifikovat Noonanův syndrom a dosud nezjištěnou genetickou variantu spojenou s leukémií. Tento výsledek změnil způsob léčby pacienta.
Akreditováno a publikováno v
Časté dotazy týkající se sekvenování celého genomu.
Jaký je rozdíl mezi sekvenováním celého genomu a cíleným genetickým testem?
Cílené genetické testy – včetně standardních panelů pro dědičné formy rakoviny – analyzují předem definovaný seznam známých variant v konkrétní skupině genů. Jsou navrženy tak, aby odhalily to, co již znají a co mají hledat. Sekvenování celého genomu analyzuje celý váš genom: všech 6 miliard párů bází, každý gen, každou oblast mezi geny. Studie Mayo Clinic publikovaná v časopise JAMA Oncology zjistila, že standardní testovací pokyny přehlédly více než polovinu pacientů s dědičnými mutacemi způsobujícími rakovinu. Genomový test nemá pevně daný seznam.
Co obdržím, až budou výsledky hotové?
Služba Dante Genome poskytuje více než 200 zpráv připravených pro lékaře, rozdělených podle klinických kategorií – dědičné rakoviny, srdeční onemocnění, vzácná onemocnění, farmakogenomika, status nosiče a další. Zprávy jsou dodávány do vašeho zabezpečeného účtu Genome Manager a jsou formátovány pro přímé klinické použití. Vaše genomová data jsou trvale uchovávána a s postupem vědeckého pokroku automaticky znovu analyzována.
Co se stane, pokud bude zjištěna klinicky významná varianta?
Pokud bude identifikována patogenní nebo pravděpodobně patogenní varianta, bude v zprávě určené pro lékaře jasně označena spolu s klinickým kontextem, publikovanými důkazy a doporučenými dalšími kroky. Doporučujeme, abyste jakýkoli klinicky významný nález sdělili svému lékaři nebo genetickému poradci, který vám pomůže s rozhodováním ohledně sledování, snižování rizika nebo kaskádového testování u členů rodiny.
V čem se to liší od spotřebitelských testů DNA, jako jsou 23andMe nebo AncestryDNA?
Spotřebitelské DNA testy využívají genotypizační čipy, které analyzují méně než 0,1 % vašeho genomu – jde o nepatrný předem vybraný soubor běžných variant. Jsou optimalizovány pro určení původu a populačních znaků, nikoli pro klinické genetické nálezy. Genomický test Dante sekvencuje 100 % vašeho genomu s 30násobným pokrytím, což je stejný standard používaný v klinické diagnostice. Tyto dva testy nejsou srovnatelné co do rozsahu, metodiky ani klinické užitečnosti.
Jak dlouho trvá, než se dostaví výsledky, a jakým způsobem jsou sdělovány?
Vaše odběrová sada bude odeslána do 48 hodin od objednání. Jakmile váš vzorek dorazí do naší laboratoře s certifikací CLIA, sekvenování a analýza trvají 6–8 týdnů. Výsledky jsou bezpečně doručeny do vašeho Genome Manageru, kde máte přístup ke svým zprávám, můžete je sdílet se svým lékařem a dostávat automatické aktualizace, jakmile budou na základě vašeho genomu ověřeny nové poznatky.
Spolupracujeme s organizacemi zastupujícími zájmy pacientů po celém světě.
Společnost Dante Labs spolupracuje s pacientskými organizacemi jakékoli velikosti – ať už se jedná o Alagilleův syndrom nebo jiné nemoci, ať už vzácné, nebo běžné. Podporujeme organizace v jakékoli zemi, včetně virtuálních pacientských organizací.
Nabízíme přizpůsobené přehledy, skupinové slevy a balíčky šité na míru vašim členům. Kontaktujte nás prosím prostřednictvím formuláře a my se vám ozveme do dvou pracovních dnů.
- Genomické zprávy na míru pro vaše členy
- Skupinové slevy a balíčky na míru
- Jakákoli země – včetně virtuálních skupin
- Zahrnuty jsou vzácné i běžné nemoci
Rozumím.
Ozveme se vám do 2 pracovních dnů. Chcete-li nás kontaktovat přímo: hello@dantelabs.com
Jeden test.
Odpovědi na celý život.
Jedna sada, doručená přímo k vám domů. Sekvenování celého vašeho genomu podle klinických standardů používaných při diagnostických rozhodnutích. Více než 200 zpráv připravených pro lékaře doručených do vašeho Genome Manageru během 6–8 týdnů – trvalé a aktualizované v souladu s vědeckým pokrokem.
Odeslání do 48 hodin · Výsledky za 6–8 týdnů
